B7-H4信号通路在小鼠系统性红斑狼疮模型中作用

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背景:系统性红斑狼疮是一种多系统损害的慢性炎症性自身免疫病,主要病理改变为炎症反应和血管异常,目前无法根治,但合理治疗后可缓解其进展。B7-H4是B7家族的协同刺激分子,正常组织细胞中并无表达,但特定激活状态下的T细胞、B细胞、单核细胞及树突状细胞可以检测到B7-H4的表达,研究结果表明B7-H4对T细胞具有抑制其免疫应答的作用。目的:本文旨探究B7-H4在系统性红斑狼疮小鼠模型中是否具有免疫抑制作用。B7-H4在树突状细胞上表达,其缺失是否会加重系统性红斑狼疮的症状,提高B7-H4的表达是否能抑制系统性红斑狼疮的症状,从而为利用B7-H4融合蛋白治疗人系统性红斑狼疮提供线索。方法:本文提出一种新的小鼠系统性红斑狼疮模型的建立方法:通过尾静脉注射在体外包被处于凋亡状态下的淋巴细胞DNA的树突状细胞到小鼠体循环内来诱导小鼠系统性红斑狼疮。在此模型上通过敲除树突状细胞的B7-H4基因和利用小鼠B7-H4的拮抗性抗体来阻断B7-H4通路,或者通过外源性给予小鼠B7-H4融合蛋白加强B7-H4通路这两个方法正面与反面验证B7-H4在这个系统性红斑狼疮模型中的免疫抑制作用。结果:尾静脉注射在体外包被处于凋亡状态下的淋巴细胞DNA(ALD-DNA)的树突状细胞到小鼠体循环内确实可以诱导出小鼠系统性红斑狼疮症状:小鼠体内产生自身抗体,淋巴组织增生肿胀,小鼠肾脏炎症性病变包括有肾小球间隙变窄,细胞增生伴有炎性细胞的增生,肾脏组织中肾间质与肾小球均有大量的免疫球蛋白与补体C3的沉积。将B7-H4基因敲除的树突状细胞包被上ALD-DNA后转输入小鼠体内,发现小鼠系统性红斑狼疮症状比B7-H4未敲除组的严重,B7-H4拮抗性抗体也能加重小鼠的系统性红斑狼疮症状。给予小鼠模型B7-H4融合蛋白治疗后,小鼠疾病症状均得到显著改善和减弱。结论:B7-H4在此小鼠系统性红斑狼疮模型中是一个负性免疫调控点,提高小鼠体内B7-H4的水平可以起治疗作用,这将为治疗人类系统性红斑狼疮及其他自身免疫疾病提供一个新的思路。
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