【摘 要】
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靶向微管的抗细胞有丝分裂药物仍然是临床使用最广泛和最成功的抗肿瘤药物种类之一[1],如紫杉醇、长春新碱等,但长期使用产生的肿瘤多药耐药性大大削弱了这类药物的疗效,
【机 构】
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中国科学院上海药物研究所,上海市祖冲之路555号,201203
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靶向微管的抗细胞有丝分裂药物仍然是临床使用最广泛和最成功的抗肿瘤药物种类之一[1],如紫杉醇、长春新碱等,但长期使用产生的肿瘤多药耐药性大大削弱了这类药物的疗效,因此发现新结构新机理的抗微管药物是肿瘤长期有效治疗的迫切要求。运用高通量筛选化合物库以及老药新用等多种方法,我们发现了两类新结构的抑制微管蛋白聚合的小分子抗有丝分裂剂：5,8-二取代喹唑啉以及2-N-取代苯磺酰胺基乙酰胺,表现出不同的作用机制,通过抑制微管的多聚化来干扰有丝分裂和诱导肿瘤细胞的凋亡[2,3],是秋水仙素(Colchicine)结合位点竞争剂,将细胞分裂阻滞在G2/M期。通过构建基于核心结构的聚焦型化合库进行药效团探索,并结合优势结构进行结构优化,我们获得了口服有效的抗肿瘤候选药物,对于P-gp 高表达的多药耐药性肿瘤株以及SMMC-7721裸小鼠移植瘤的增长具有显著抑制作用[4]。
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