临床上阿尔茨海默病(AD)患者的睡眠异常普遍,近两年的研究显示,长期的睡眠障碍可能导致老年人认知功能下降,PiB-PET也证实每天睡眠时间少于7个小时,β淀粉样蛋白沉积就会增加,而少于6个小时影像上就会出现显著的恶化。因此AD与睡眠的相关性及其可能的机制值得进一步探究。我们首先通过一个现状研究,3年随访73名AD患者的认知及睡眠指标(MRI、认知与睡眠量表、PSG多导睡眠图等)并且与70名健康老人的以上指标进行比较。73%的AD患者存在睡眠障碍,其中53.5%存在日间嗜睡;另外,通过3年随访,AD患者的睡眠-觉醒节律紊乱能够显著加速疾病进展,这可能与AD的脑内病理损伤影响睡眠-觉醒环路有关。为进一步明确,AD合并睡眠障碍的患者时如何规范用药才能使AD患者不仅症状改善,并且长期获益,我们进行前瞻性、对照、5年随访研究,观察不合并睡眠障碍的AD患者、合并睡眠障碍但不服用安眠药物的AD患者、以及服用抗精神病药物和非苯二氮卓类安眠药物以及褪黑素等临床常用药物的AD患者,比较他们在临床转归(死亡率、住院率、认知及睡眠指标、看护机构入住率等)和照料者的睡眠情绪等方面的结果。结果提示,睡眠-觉醒节律紊乱会造成AD患者更差的远期临床结局,造成看护机构的入住率显著升高、死亡风险更高。而在药物治疗合并睡眠障碍的AD患者组中,发现小剂量利培酮联合胆碱酯酶抑制剂治疗,在远期疗效指标上(死亡率、看护机构入住比例)等优于单一的胆碱酯酶抑制剂/胆碱酯酶抑制剂合并其他睡眠药物。这可能与利培酮通过5-HT调节多巴胺系统功能从而刺激多巴胺受体增加,达到有效调节睡眠-觉醒节律的作用相关。我们在对合并/不合并日间嗜睡的AD患者及健康对照三组进行外周血炎症因子水平的比较时发现,IL-1β和TNF-α水平与AD患者合并白日嗜睡明显相关。通过大鼠AD造模研究,我们发现AD模型大鼠呈现出类似AD患者的睡眠-觉醒节律紊乱,炎症因子(TNF-α和NFxB)在AD模型大鼠的海马下丘脑部位活性升高,而炎症因子抑制剂(TNF-RF/NF-xB抑制剂)可以调节AD模型大鼠的睡眠-觉醒紊乱,并可逆转由Abeta1-40引起的睡眠增多,提示炎症机制在AD患者的睡眠障碍中起到重要的介导作用。Kang等研究已经证实,生理状态下脑组织Aβ水平可出现昼夜波动,睡眠剥夺的小鼠Aβ水平升高。AD患者的睡眠障碍与疾病进展之间的相关性是否可以通过生物学标志物来进一步探询其中的机制?我们同样通过造模AD大鼠,模拟AD患者的睡眠-觉醒紊乱,通过微透析技术来观察当睡眠片段化时,AD模型大鼠下丘脑orexin(食欲素)浓度变化与Aβ水平变化特点。结果显示,睡眠片段化后,AD模型大鼠平均ISFAβ1-42浓度和ISF orexin浓度明显高于对照组,两者呈同时相、同趋势的变化,提示睡眠片段化可以引起orexin浓度升高或作用增强,进而造成ISFAβ浓度升高,从而加速AD模型大鼠的病理改变。鉴于阿尔茨海默病与睡眠障碍之间有着非常复杂的相关性,我们希望通过更多临床和基础研究来探询两者之间的机制,从而为AD患者提供更好的诊治。