目的肥胖及相关心血管并发症的发病率不断增加,给全球公众健康带来了严峻挑战。内脏脂肪组织沉积被认为是肥胖相关心血管疾病的独立危险因素。然而,肥胖内脏脂肪组织影响心血管功能的确切机制尚不清楚。外泌体是细胞间信息交流的重要方式,参与多种心血管生理和病理过程。有证据表明脂肪组织是循环外泌体miRNA的重要来源,且可以调节远隔组织的基因表达。本研究中,我们探讨了在肥胖的背景下,来自内脏脂肪的外泌体及其miRNA对心血管功能的影响。方法 6周龄雄性C57BL/6小鼠分别进行高脂饮食饲养和正常饮食饲养,定期监测小鼠体重。提取小鼠内脏脂肪外泌体,通过电镜检查,粒径分析及蛋白电泳对提取的外泌体进行鉴定。提取正常饮食和高脂饮食小鼠内脏脂肪的外泌体,通过RNA测序系统分析外泌体所携带的miRNA及其功能。荧光染料DiR或DiI标记外泌体,分别通过小动物活体成像及组织切片共聚焦检查,追踪外泌体的体内分布。使用VisualSonics Vevo2100小动物心脏超声仪进行小鼠超声心动图检查,评估肥胖对小鼠心血管功能的影响。通过基因工程改构外泌体膜蛋白Lamp2b,探讨增强外泌体心脏靶向性的可能性。结果饲养16周后,与正常饮食组相比,高脂饮食组小鼠体重显著增加,小鼠肥胖模型建立成功。超声心动图检查提示,肥胖小鼠收缩功能及舒张功能比正常饮食小鼠减弱。取小鼠心脏行组织病理检查,结果显示,肥胖小鼠心肌细胞肥大。另一方面,内脏脂肪能够分泌大量的外泌体且荧光成像结果显示上述外泌体能够循环进入心脏等组织。进一步的miRNA测序结果表明,肥胖小鼠和正常小鼠的内脏脂肪外泌体所携带的miRNA存在广泛的差异,其中许多差异表达的miRNAs与心血管功能密切相关。外泌体膜蛋白Lamp2b融合蛋白片段X后,显著增强其心脏靶向性,为高效干预外泌体途径提供了优选策略。结论肥胖小鼠内脏脂肪来源的外泌体可能是肥胖相关的心血管功能障碍的重要参与者,对关键miRNA的进一步功能验证将为肥胖相关心血管疾病的风险评估及防治提供新的思路和靶点。