金属药物顺铂是临床广泛应用的抗肿瘤药物,通常认为DNA是药物的作用靶点。然而,细胞内的铂仅有及少部分可以结合到DNA。越来越多的证据显示,蛋白质在顺铂的作用机理中起到关键的作用,包括药物的活性和细胞耐药性等。由于Cu（Ⅰ）与Pt（Ⅱ）具有类似的氨基酸选择性,一些铜蛋白对顺铂具有较高的亲和性。研究显示,铜转运蛋白hCtr1可以促进顺铂的细胞摄取,顺铂可能铜的转运相关的蛋白质Atox1、Cox17和ATPase等发生作用。这些结果显示铜的细胞内稳态平衡相关的蛋白质对顺铂的胞内分布发挥作用。由于铜蛋白与顺铂的作用机理相关,我们分析了铜抑制剂对顺铂与铜蛋白的作用机理影响。硫代钼酸铵（TM）是临床上用于治疗铜过多的Wilson疾病的药物,这一疾病与Wilson蛋白（WLN,即ATP7B）的功能缺失相关。我们发现TM可以通过形成Mo₂S₆O₂簇诱导WLN4的金属结合域二聚,而且TM的结合导致铜离子从Cu-WLN4蛋白被逐出。Mo原子占据了Cu和Pt的结合位点半胱氨酸,从而抑制的顺铂与蛋白质的反应,因此,具有克服顺铂耐药的作用。对多结构域的蛋白质研究表明,TM可以在两个不同结构域之间交联,形成分子内的Mo偶联产物。这一发现阐明了TM克服顺铂耐药性的机理。除铂之外,一些砷化合物和钌化合物也表现出了良好的抗癌活性。我们发现锌指蛋白与金属药物具有较高的反应活性,而且不同的金属药物具有不同的蛋白选择性,这种不同的选择性可能与它们的抗癌活性相关。三氧化二砷（ATO）是治疗急性白血病APL有效的药物,其作用靶点为PML-RARα融合蛋白。Ru（Ⅲ）配合物NAMI-A可以抑制肿瘤转移,我们发现NAMI-A对肿瘤转移相关的蛋白质Sp1具有较高的选择性,这一选择性与许多其他药物不同,显示出NAMI-A的独特功能。根据ATO的蛋白作用机理,我们对一系列Ru化合物进行的蛋白反应活性的分析。研究发现联苯钌配合物（[（η⁶-p-bip）Ru（en）Cl][PF₆]）具有结合PML蛋白质、诱导细胞分化的功能。进一步分析发现联苯钌配合物可以选择性地结合PML蛋白质,导致锌离子从PML蛋白质中解离、破坏蛋白质构象,而联苯钌对其他锌指蛋白质的结合能力比较弱。细胞实验显示,联苯钌配合物可以与细胞内的PML蛋白质结合,并且诱导PML-RARα蛋白质降解,进一步诱导细胞分化,这一作用原理与三氧化二砷相同。同时,钌配合物还可以结合到白血病细胞的DNA,从而诱导细胞调亡。因此,联苯钌配合物具有诱导APL白血病细胞分化与细胞凋亡的双重功能。研究还发现,金属药物对蛋白质的选择性非常重要。联苯钌和三氧化二砷都具有对PML反应的选择性,是它们诱导APL细胞分化的基础。而一些其它芳基钌的化合物对PML和锌指蛋白均具有较高的反应活性,则对APL不具有活性。