自1962年Corwin Hansch首次构建定量结构-活性关系(QSARs)模型以来,QSAR发展已有近60年历史。作为药物化学研究中最常用和主流的计算工具之一,QSAR在化合物的毒性预测领域也日益崭露头角,这已被近几十年来利用QASR进行毒性预测的文献报道所证实。"21世纪毒理学"(Tox-21c)更是着重强调,毒理学研究应减少动物实验数量、降低毒性测试成本及加快毒性测试时间,计算毒理学特别是利用定量结构-毒性关系(QSPR)模型进行化合物的毒性预测,对于实现Tox-21c的愿景显得极为重要。然而,传统的QSAR描述符一般是基于化合物分子的拓扑结构及其与靶标的弱相互作用衍生出来,又或者是基于实验或经验性质的参数,随着这些参数的不断完善和改进,的确构建了一大批预测性能优异的QSAR模型。但从最基本的物理化学原理上来看,这些传统描述符无法解决涉及分子电子结构性质及与反应性相关的问题。量子化学描述符与之相比,具有不依赖实验、无统计误差、物理意义明确、可解释性强、能够精确描述分子结构、电子结构及反应性的独特优势。且随着高性能计算机计算性能的不断提升及图形处理单元(GPU)的出现,基于密度泛函理论(DFT)量子化学描述符的计算变得更为容易,描述符的计算速度也得到明显提升。众所周知,化合物的毒性与分子的电子结构性质及反应性密切相关,因此,引入合适的量子化学描述符,如原子电荷、前线轨道能量、反应性指数、偶极矩及极化率等,可有效提升QSAR模型在化合物毒性预测领域的性能。此外,这种基于量化描述符的QSAR方程,还有助于化合物致毒机理的解释,特别是与靶标相互作用时,涉及化学键断裂和生成的化合物。这不仅对于理解在体内可能产生共价抑制作用的高毒性化合物极为重要,而且有助于加深甚至阐明有毒化合物在生物体内的代谢机制。因此,基于量子化学描述符的QSAR模型在化合物的毒性预测领域具有巨大的应用性和潜力,是计算毒理学不断完善和发展的一个重要方向。我们课题组正进行这方面的研究工作,且已经取得一些进展。