目的:丙烯酰胺(Acylamide,ACR)是确认人类运动神经毒物,但对学习记忆的影响研究甚少。本研究旨在阐明ACR能否导致认知功能障碍,探讨ACR导致认知功能障碍的病理改变与分子机制,同时为姜黄素在防治ACR导致认知功能障碍中的应用奠定基础。材料和方法:40只健康成年SPF级雄性SD大鼠,体重200g～220g,随机分为4组,每组10只,分为对照组(超纯水)、90mg/kg姜黄素、10mg/kgACR、90mg/kg姜黄素+10mg/kg ACR组;每天上午8点开始灌胃,联合剂量组予以姜黄素2h后再予以ACR灌胃,连续灌胃7周,每周称量动物体重,进行步态评分。染毒6周后进行Morris水迷宫试验检测大鼠学习记忆能力。第7周结束后,处死动物,在冰上迅速剥离海马与皮层,-80℃保存备用。采用HE染色观察海马神经元形态;免疫荧光技术观察GFAP、Iba-1的表达;免疫组织化学检测AT8、PHF1的表达;Western blot法检测p-tau(Ser396)、p-tau(Ser262)、AT8(Ser202/Thr205)、PHF1、tau-5、GSK-3β、p-GSK-3β(Ser9)、cdk5(p32/p35)、p-PP2Ac(Y307)、PR55、LC3-Ⅰ/Ⅱ、p62、Cathepsin D的表达。结果:(1)认知功能改变:染毒期间,ACR组大鼠出现轻度步态紊乱现象;Morris水迷宫试验结果显示ACR组大鼠学习记忆能力降低;联合姜黄素干预后有改善作用。(2)病理检查显示ACR组大鼠脑组织内出现明显的神经元核浓缩凝聚、坏死、变性和神经元细胞减少,小胶质细胞和星形胶质细胞明显增生。姜黄素能减轻ACR引起的神经元核浓缩凝聚、坏死程度。(3)ACR组大鼠海马组织p-tau(Ser396)、p-tau(Ser262)、AT8(Ser202/Thr205)、PHF1的表达水平显著增加,姜黄素能减轻ACR导致的tau蛋白异常磷酸化。(4)ACR组GSK3β、cdk5的活性增加,促进磷酸化tau蛋白的形成。p-PP2Ac、PR55表达活性降低,抑制tau蛋白的去磷酸化。姜黄素干预后能抑制GSK3β与cdk5的激活。(5)ACR组LC3-Ⅰ/Ⅱ、p62表达量无明显改变,但Mature Cathepsin D表达量显著减少,ACR可抑制磷酸化tau蛋白通过自噬途径的降解,联合姜黄素干预后Mature Cathepsin D表达量增加。结论:ACR可导致大鼠学习记忆能力降低;病理变化表现为海马神经元减少、小胶质细胞和星形胶质细胞明显增生;分子机制涉及海马tau蛋白异常磷酸化水平显著增高。海马GSK3β和cdk5的激活、p-PP2Ac和PR55以及自噬的抑制是ACR导致tau蛋白异常磷酸化的主要机制;姜黄素能有效抑制上述病理变化与分子改变,姜黄素对ACR导致的认知功能障碍有明显改善作用。