目的:多药耐药作为肿瘤化疗中的常见现象,当今仍然是化疗失败和肿瘤病人死亡的最主要原因之一。本课题目的是发现能有效抗耐药肿瘤的先导化合物,并研究其作用机理。方法:中药当归龙荟丸可有效治疗有效治疗慢性粒细胞性白血病,我们以其有效成分靛玉红为模板,经定量构效关系研究,从合成的几十种衍生物中筛选出PHⅡ-7.MTT实验和裸鼠异体移植瘤模型证明PHⅡ-7对K562细胞及其耐药株K562/A02均有明显的杀伤作用,且IC50相近。应用表达谱芯片AFFYMETRIX Genome u133 plus2.0辅以SYBR GREEN REALTIME PCR验证,研究PHⅡ-7作用前后的前述两细胞系发现,经典多药耐药基因MDR1表达量下调,与其磷酸化和功能密切相关的基因PKCA显著下调。与G1/S细胞周期阻滞、凋亡、细胞衰老密切相关的HBP1基因显著上调,HBP1负调控的下游基因c-MYC的表达下调,进一步证明了PHⅡ-7影响了HBP1及其相关的信号通路。激光共聚焦成像发现PHⅡ-7作用后K562/A02细胞内ADM蓄积明显减低,流式细胞术发现这种降低呈时间依赖性。凋亡和周期实验证明PHⅡ-7作用后细胞周期发生阻滞,细胞凋亡增加。结果:PHⅡ-7可以抑制经典耐药基因MDR1的表达,并可能通过抑制PKCA的表达,抑制Pgp的磷酸化,同时对Pgp的表达和功能都产生抑制,结果导致Pgp泵功能严重降低,从而逆转耐药肿瘤细胞的耐药状态。并通过作用于有关基因导致细胞周期阻滞,并诱导凋亡。