目的:遗传代谢性疾病(inherited metabolic diseases,IMD)是由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体功能缺陷,从而导致机体生化代谢紊乱,造成中间或旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病.迄今发现的遗传代谢疾病已经超过1000种.包括代谢大分子类疾病,包括溶酶体贮积症、线粒体病等;代谢小分子类疾病,包括氨基酸代谢病,有机酸代谢病和脂肪酸代谢病等.多为单基因遗传病,一部分病因由基因遗传导致,一部分为后天基因突变造成.IMD的临床表现复杂多样,随年龄、性别不同而有差异,有些疾病在新生儿早期(如出生后数小时或数天内)发病,部分疾病却可能在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病.IMD单一病种发病率较低，每种疾病可属少见病或罕见病，但因病种繁多，综合患病率并不低。本实验室通过对临床诊断的多种遗传代谢性疾病进行遗传学分析，探讨基因诊断在不同类型的遗传性代谢病中的检测应用情况，为临床确诊疾病类型，确定治疗方案和遗传学咨询提供重要的依据。 方法:对临床诊断的多种遗传代谢性疾病患儿，经知情同意后采集患儿及家系成员外周静脉血，提取基因组DNA，分别针对相应致病基因设计引物，扩增基因外显子及外显子与内含子交界部分，应用PCR及测序技术对致病基因进行突变筛查，并用PCR结合限制性内切酶片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)对100名正常人进行该位点突变分析。 结果:共对18个家系及6名散发遗传代谢性疾病患儿进行了相关致病基因突变分析，共涉及11种疾病。其中氨基酸代谢病4种:包括尿黑酸血症1例、同型半肤氨酸血症2例、异戊酸血症1例和瓜氨酸血症.型1例，3例检测出致病基因突变(<60％)，国际上尚未报道的突变2种。有机酸代谢病3种，包括丙酸血症1例、甲基丙二酸血症4例和甲基丙二酸血症伴同型半肌氨酸血症11例，均检测出相应致病基因突变(1000.6)，国际上尚未报道的突变4种。脂肪酸代谢病2种:中链酞基辅酶A脱氢酶缺乏症1例和多种酞基辅酶A脱氢酶缺乏症1例，均检测出致病基因突变(100，发现2种国际上尚未报到的突变。此外还有溶酶体贮积症和其它遗传代谢性疾病2例，未发现致病基因突变。 结论:常见的遗传代谢性疾病多为常染色体隐性遗传，患儿致病基因突变多从父母遗传获得，后天新生基因突变较少。遗传代谢性疾病基因诊断阳性率较高(91.7%)，为遗传代谢性疾病患儿进行遗传学分析可确定的致病基因缺陷，对临床确诊、分型、治疗及发病前预防有重要的指导意义，为遗传学咨询提供重要理论依据。