目的以尿素通道蛋白(urea transporter,UT)为靶点,从小分子化合物库中筛选出高效、特异的尿素通道蛋白抑制剂,通过药理学研究开发新型利尿药。方法利用UT-B抑制剂红细胞筛选模型,通过初步筛选、二次筛选及其类似物的多轮筛选获得线索化合物,采用停流(stopped-flow)方法研究候选化合物体外作用特点,进而通过体内药效学评价,确定其利尿作用。通过分析其对肾脏各部分渗透压、尿素和离子水平的影响,肾膜通道蛋白的表达情况,血中抗利尿激素及醛固酮水平,揭示其利尿作用原理。结果初步研究发现线索化合物A04在体外对尿素通道蛋白UT-B抑制的半数有效剂量在微摩尔水平,且在有效剂量范围内没有明显细胞毒性。初步体内药效学研究发现,大鼠体内给予A04可增加尿量,降低尿渗透压和尿尿素浓度。讨论尿素通道蛋白是特异性通透尿素的跨膜蛋白,在尿浓缩过程起重要作用。前期工作发现尿素通道蛋白基因敲除可引起尿素选择性利尿,但不引起钾丢失,也不影响体液电解质平衡。因此,我们提出尿素通道蛋白抑制剂可研发成为新型利尿药的科学假说,其优势在于"利尿作用不影响电解质平衡"。A04有望开发成为新型利尿药,并可作为工具药建立尿素通道蛋白化学敲除动物模型。