LRIG2通过调控GAS6/AXL-SRC信号通路介导胶质母细胞瘤对吉非替尼耐药的研究

来源 :中国中西医结合学会神经外科专业委员会第六届学术大会暨广东省中西医 | 被引量 : 0次 | 上传用户:maigansws
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背景:50%以上胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)中存在表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)过表达或突变,但EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)对胶质母细胞瘤疗效不佳。胶质瘤EGFR-TKI耐药被认为与冗余受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)代偿激活相关,但其机制尚不清楚。先前研究证实富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域-2 (Leucine-rich Repeatsand Immunoglobulin-like Domains 2,LRIG2)在胶质瘤中为癌基因,为多RTK调控蛋白,可影响胶质瘤多种生物学特性。后续研究发现LRIG2可能参与胶质瘤EGFR-TKI耐药。方法:用临床胶质瘤标本检测蛋白质之间的相关性。建立LRIG2过表达,LRIG2沉默或吉非替尼(EGFR-TKI)耐药的GBM细胞株并用于体外实验。通过裸鼠皮下成瘤模型研究LRIG2在体内对吉非替尼耐药的机制。结果:研究结果显示,吉非替尼上调胶质瘤细胞中LRIG2的mRNA和蛋白水平。LRIG2促进AXL的配体生长停滞特异性6 (Growth-arrestspecific6,GAS6)的分泌,增强吉非替尼诱导的AXL活化,然后重新激活吉非替尼抑制的SRC,从而导致GBM细胞对吉非替尼的耐药。在分子机制上,LRIG2可与AXL相互作用并抑制蛋白酶体降解磷酸化的AXL。在体外和体内实验中,抑制LRIG2-GAS6/AXL-SRC信号通路可显著提高GBM对吉非替尼的敏感性。结论及意义:本研究发现LRIG2-GAS6/AXL-SRC信号轴介导GBM对吉非替尼耐药的现象和机制,为克服GBM对吉非替尼耐药提供新的策略和理论基础。
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