一、研究目的及背景转基因动物模型是联系分子、细胞水平研究和整体动物研究的桥梁。皮肤组织特异性表达CTLA4-Ig转基因动物的建立,可为以异种皮肤移植为实验模型、在动物整体水平研究CTLA4-Ig分子对异种细胞性免疫应答的调控功能提供更适宜的动物模型。随着异种移植的首要障碍——超急性排斥反应(HAR)被有效控制,细胞性免疫排斥反应已逐步成为异种移植的主要免疫学障碍。皮肤是非血管性器官,其移植后直接面临急性细胞性排斥反应,且皮肤移植操作简单,便于观察和控制,因此异种皮肤移植是研究异种细胞性免疫应答的理想模型。目前,尽管人们对异种细胞性免疫应答的确切机制还不甚了解,但已有研究表明,T细胞在异种细胞性免疫应答、尤其在针对非血管化器官(如皮肤、胰岛)的异种细胞性免疫应答中仍发挥主导作用。共刺激信号在T细胞活化过程中发挥了重要功能,为调控T细胞活化及其介导的免疫应答提供了有效靶点。CTLA4-Ig是功能明确的阻断T细胞主要共刺激信号通路——B7-CD28信号通路的免疫调控蛋白,是调控异种细胞性免疫应答的理想候选分子。在同种异体移植中,人们利用CTLA4-Ig等免疫调控分子阻断T细胞共刺激信号通路,有效延长了移植器官的存活,甚至诱导供体特异性免疫耐受。但在异种移植中,相关的研究报道较少,更缺乏深入系统的研究资料。在目前已有的利用CTLA4-Ig分子延长移植物存活的实验模型中,大多将纯化的CTLA4-Ig蛋白或其重组病毒载体直接应用于移植受体,或通过重组病毒载体对移植物进行基因修饰。但是,由于CTLA4-Ig抑制T细胞活化的作用机制并无抗原特异性,若将其直接全身性、持续性的作用于机体,特别是当试图通过加大剂量增强其作用效果时,仍有可能对机体免疫系统形成非特异性抑制;而通过病毒载体对移植物或受体进行基因修饰,只能实现目的基因的低水平、短暂表达,并存在由病毒载体引发的免疫应答及生物安全性等问题。