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研究目的探讨喹硫平(Quetiapine, QUE)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magneticstimulation, rTMS)及二者联合干预对抑郁模型大鼠行为学、海马及海马源性神经干细胞（neural stem cells, NSCs）增殖的影响及其可能的作用机制。研究方法本研究分为在体和离体实验两部分。在体部分（实验一）：观察QUE及rTMS干预对慢性不可预见应激（chronic unpredictable stress, CUS）模型大鼠抑郁样行为、海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)磷酸化水平、细胞外信号调节激酶及海马齿状回神经发生的影响。离体部分（实验二）：观察QUE及重复磁刺激对神经干细胞活力和增殖及相关分子BDNF、pERK1/2及ERK1/2蛋白表达水平的影响；并运用ERK信号通路抑制剂U0126干预后，观察对QUE及重复磁刺激促神经营养因子BDNF表达和神经发生效应的影响，为QUE及重复磁刺激的作用机制提供新的资料。实验一，大鼠随机分为sham组、CUS组、CUS+rTMS组、CUS+QUE组及CUS+QUE+rTMS组。sham组大鼠正常饲养；CUS组为模型处理组；CUS+rTMS组、CUS+QUE组及CUS+QUE+rTMS组大鼠为CUS造模结束后，分别接受rTMS治疗，QUE腹腔注射及rTMS联合QUE干预，连续7d。实验二，海马源性NSCs形成神经球后，随机分为8组：Vehicle组、rTMS组、QUE组、rTMS+QUE组、Vehicle+U0126组、rTMS+U0126组、QUE+U0126组、rTMS+QUE+U0126组，在后四组的培养基中添加U0126（2.5μmol/L），1h后各组均添加Brdu（5μmol/L），含QUE组添加QUE（1μmol/L），含rTMS组6h后开始rTMS刺激，共500次，24h后再一次进行rTMS刺激。结果CUS模型大鼠糖水偏好率及进入中央区活动时间百分比下降，强迫游泳不动时间增加，大鼠海马及离体神经干细胞BDNF及pERK1/2的表达降低，大鼠海马增殖细胞数目减少；而给予rTMS或QUE干预后，上述情况得到改善，且QUE与rTMS有协同增强的效应，U0126能阻断该效应。具体如下：实验一1.与sham组比较，CUS处理后大鼠：强迫游泳静止时间延长（P<0.001）；进入中央区的时间百分比减少（P=0.002）；糖水偏好率下降（P<0.001）；海马BDNF、pERK1/2蛋白水平降低（均P<0.001）；海马的增殖细胞数目明显减少（P<0.001）。2.与CUS组比较，CUS+rTMS组、CUS+QUE组及CUS+QUE+rTMS组大鼠的强迫游泳静止时间缩短（均P<0.01），糖水偏好率增加（均P<0.01），海马BDNF、pERK1/2蛋白水平增加（均P<0.05），而ERK蛋白水平各组之间差异无统计学意义（F=1.240, P=0.326）。海马齿状回Brdu阳性细胞数目的比值增加（均P<0.05）。CUS+QUE组与CUS组比较，进入中央区的时间百分比差异无统计学意义（P=0.822），余组与CUS组比较，进入中央区的时间百分比增加（均P<0.05）。3. CUS+QUE+rTMS组与CUS+rTMS组比较：大鼠进入中央区的时间百分比增加（P=0.016），糖水偏好率增加（P=0.031），海马BDNF、pERK1/2蛋白水平增加（分别为P<0.001；P=0.006），海马齿状回Brdu阳性细胞数目的比值增加（P=0.006）。CUS+QUE+rTMS组与CUS+QUE组比较：大鼠强迫游泳的静止时间减少（P=0.041），糖水偏好率增加（P=0.047），海马的增殖细胞数目比值增加（P=0.024）。实验二1. U0126干预后，大鼠海马源性神经干细胞BDNF/β-actin及pERK1/2/β-actin的比值，NSCs的活力及增殖显著下降（均P<0.05）。Vehicle+U0126组、rTMS+U0126组、QUE+U0126组与rTMS+QUE+U0126组之间，各项指标差异无统计学意义。2. rTMS组、QUE组及rTMS+QUE组与Vehicle组比较：神经干细胞BDNF/β-actin及pERK1/2/β-actin的比值，NSCs的活力及增殖均增加（均P<0.05）。3. rTMS+QUE组与rTMS组比较，神经干细胞BDNF/β-actin比值增加（P=0.005）。rTMS+QUE组较rTMS组及QUE组NSCs的活力及增殖均增加（均P<0.05）。结论QUE及rTMS能改善CUS模型大鼠的抑郁样行为，增加大鼠海马的神经发生及离体NSCs的增殖，且QUE与rTMS有协同增强的效应，其可能是通过ERK/BDNF信号通路而发挥效应的。