近年来,大气环境不断恶化、突发公共卫生事件屡屡发生、国际生物恐怖威胁时有出现,病毒气溶胶等可吸入颗粒物通过呼吸系统进入人体,在呼吸道粘膜和肺部扩散、存积、复制、发病,对人体健康和生命安全造成严重危害,给经济社会和公共安全带来极大影响,已引起全社会的广泛关注,迫切需要研究解决。流行病学研究表明可吸入颗粒物与呼吸道症状增加、肺功能下降、肺癌病死率及心脑血管疾病发病率的增高有密切联系。研究还表明,粒径在2.5μm以下的细颗粒物随呼吸深入到细支气管和肺腺泡区,引发包括哮喘、支气管炎和心血管病等方面的疾病,对人体健康造成巨大伤害。由于肺腺泡区结构复杂、尺寸较小,尚无法建立较为真实的计算机或实体模型,目前对肺腺泡区的研究多集中在计算机模型或单一肺泡实验模型进行分析,但模型的大幅度简化使得模拟结果的可靠性不足。另外,已有研究很少考虑肺腺泡病理条件下的生物力学和形态学变化,既不能完全反映真实肺腺泡的呼吸生理学特性,又无法进一步深入揭示可吸入颗粒物沉积对疾病形成和发展的影响。因此建立实体模型,系统研究呼吸模式、环境条件、肺泡形态等对可吸入颗粒物在肺腺泡区沉积规律的影响十分必要。因此,本课题在前人研究的基础上,构建了模拟人体肺腺泡生理和病理特征的可吸入颗粒物实验模型,系统研究了不同粒径、呼吸方式、环境相对湿度和病理条件下的可吸入颗粒物沉积规律,进一步优化了临床常用的药物雾化吸入条件。主要工作及研究结果如下:(1)通过建立基于Weibel A分析模型的可吸入颗粒物在重力沉积、惯性碰撞沉积和扩散沉积三种机理作用下的概率沉积理论计算方法,系统分析了不同潮气量、肺总体积、呼吸流速、慢性阻塞性肺疾病(COPD)病变等条件下不同粒径可吸入颗粒物的肺总沉积率。结果表明基于本文建立的计算方法,能够计算获得与实验测量数据较为一致的颗粒物肺总沉积率。(2)参考国内外普遍认可的肺腺泡解剖学结构、尺寸和生物力学数据,设计并搭建了可模拟不同呼吸模式、不同环境相对湿度、不同形态肺泡等条件下各种粒径的可吸入颗粒物在细末支气管和肺腺泡内沉积的实验装置,并创新性地采用流式细胞仪对沉积在肺腺泡实验模型上的可吸入颗粒物进行计数分析。通过对实验模型空气动力学相似性、沉积相似性的理论分析和计算,确保了模型与真实人体肺腺泡的模拟相似性。(3)利用建立的多簇肺腺泡实验模型,通过改变呼吸功能残气量,实验研究了不同粒径颗粒物在细末支气管和肺腺泡区的沉积率变化规律。颗粒物在肺腺泡内的沉积率与以往计算机模拟结果较为一致,惯性碰撞沉积和扩散沉积占主导作用,当这两种沉积方式达到平衡时,颗粒物达到最大的沉积率,即1μm直径的颗粒物沉积率最高。在三种功能残气量模式下,10%功能残气量呼吸模式导致颗粒物在肺腺泡区沉积率最高,50%功能残气量时最低,二者的沉积率相差1倍多。但在不同功能残气量模式下,颗粒物粒径对沉积率影响的规律并未发生改变,说明即使功能残气率达到10%,肺泡内空气流场仍然是稳定的层流,并未发生向紊流的改变。(4)实验研究了健康肺泡、萎缩和扩张病变肺泡的颗粒物沉积规律。肺泡形态对颗粒物的沉积有显著的影响。肺泡萎缩后颗粒物沉积率增大,且使相邻的肺腺泡沉积率有轻微的增大,从而解释了肺萎缩的慢性扩散性这一临床现象产生的原因。肺泡扩张后颗粒物沉积率显著下降,且整体向上一级肺腺泡和支气管集中,与本文理论分析结果一致。(5)通过建立吸湿性NaCl单分散气溶胶在不同相对湿度下粒径变化实验模型以及吸湿性NaCl可吸入颗粒物在人体肺腺泡区总沉积率的实验模型,研究分析了不同相对湿度下NaCl单分散气溶胶的吸湿性增长规律和在肺腺泡区的沉积规律。结果表明:NaCl气溶胶在不同相对湿度环境下粒径会发生显著变化,随着相对湿度增大,粒径吸湿性增长明显,相对湿度达到100%时,吸湿增长达到最大。NaCl气溶胶的吸湿增长也显著影响其在人体肺腺泡区的沉积率,但其本质是粒径的变化。(6)采用6通道激光粒子计数器,在特殊设计的气密性实验舱中对目前临床常用的定量雾化吸入、干粉雾化吸入和溶液雾化吸入三种制剂和相关雾化方式进行了药物气溶胶粒径分布实验测试,同时考虑了相对湿度等环境的影响。实验结果表明:不同药物和雾化方式下药物气溶胶粒径分布存在显著的不同。定量雾化吸入药物所产生的药物气溶胶粒径均集中在2μm至5μm的范围内,且5μm所占比例最大。干粉雾化吸入药物的雾化粒径分布存在显著性差异,且差异的随机性较大;同一种干粉药物在不同环境相对湿度下雾化粒径也存在显著性差异,相对湿度越大,大粒径药物气溶胶占比越大。超声雾化和压缩空气雾化溶液型药物吸入剂所产生的药物气溶胶粒径主要集中在1μm至2μm范围内,占总气溶胶80%以上的比例,且受药物浓度的影响不显著。综上所述,本文通过理论分析计算、建立实验模型,研究了可吸入颗粒物在人体肺腺泡区域的沉积规律,结果进一步验证了以往肺腺泡内颗粒物沉积理论分析和计算机模拟仿真的结果。其科学意义在于:建立离体实验模型,可为研究呼吸系统各种病变和不同呼吸模式下颗粒物在肺腺泡内的沉积规律提供直接实验方法,也可为优化肺气肿等疾病的药物雾化吸入治疗方案提供有益手段;研究吸湿性颗粒物吸湿特性、沉积规律以及临床常用药物雾化吸入方式所获得的结果,对于雾化吸入药物的吸入效果验证、新剂型开发和临床治疗方案的优化具有较大的实用价值。