论文部分内容阅读
2型糖尿病(Type2 diabetes，T2D)是一种慢性非传染性疾病，已在全球呈流行趋势。T2D表现为胰岛素抵抗和高血糖，但迄今为止其发病机制尚未完全阐明。肝脏是机体重要的代谢器官，在维持血糖稳态中发挥重要作用。肝脏糖代谢紊乱参与T2D的发生发展。深入了解肝脏糖代谢调控的分子机制不仅有助于揭示2型糖尿病发生发展的致病机理，而且能为该病的治疗提供新的靶标和思路。 microRNAs(miRNAs)在转录后水平调控基因表达，参与众多生理和病理过程。很多学者通过miRNA芯片分析T2D模型小鼠肝脏miRNAs的变化，研究miRNA在T2D发生发展中的作用，已经阐明了一些miRNAs对糖代谢的调控作用及机制，但还有很多有显著变化的miRNAs，如miR-451，在代谢调控及糖尿病发生发展中的作用尚不清楚。我们通过实时定量PCR证实miR-451在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝脏中表达升高。利用腺病毒表达系统在小鼠肝脏过表达miR-451，发现miR-451通过Akt-FOXO1通路抑制糖异生，导致小鼠低血糖;而抑制miR-451则促进糖异生。机制研究发现，甘油激酶(Glycerolkinase，Gyk)是miR-451的作用靶点;在小鼠肝脏过表达Gyk不但增加以甘油为底物的糖异生，还通过Akt-FOXO1通路上调糖异生基因的表达促进各种底物的糖异生;在小鼠肝脏过表达Gyk能逆转miR-451过表达对糖异生的抑制作用及低血糖。这些结果说明miR-451通过Gyk介导对肝脏糖异生起负调控作用，参与生理性血糖稳态的维持。我们还发现葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素能上调肝细胞miR-451的表达，提示2型糖尿病时肝脏miR-451升高可能有利于改善血糖，是机体纠正糖代谢紊乱的一种反馈调节。进一步研究发现，在高脂诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝脏中过表达miR-451，能通过抑制Gyk表达，抑制肝糖异生，显著改善小鼠的高血糖症状，提高小鼠的葡萄糖耐受能力。这些结果不仅支持我们关于肝脏miR-451升高有利于改善高血糖的推测，而且提示肝脏miR-451是治疗2型糖尿病的潜在靶点。 综上所述，我们发现肝脏miR-451以Gyk为靶标，对以甘油为底物的糖异生、以及Akt-FOXO1通路介导的糖异生起负调控作用，参与生理性血糖稳态的维持。在2型糖尿病模型小鼠升高miR-451能通过抑制Gyk表达，抑制糖异生而改善高血糖。我们的研究不仅发现了肝脏miR-451对糖异生的调控作用，揭示其发挥作用的分子机制，为血糖稳态调控机制增添了新内容，而且为2型糖尿病的治疗提供了新靶标。