血液系统疾病，如急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，在我国及世界范围内呈多发态势。造血干细胞移植，继而重建正常造血和免疫功能仍是治愈这些疾病的有效治疗手段。造血干细胞是能通过自我更新维持自身数量并分化形成各类血细胞的一类多能干细胞。成功的造血干细胞移植依赖于造血干细胞的数量和自我更新能力。因此在发育生物学角度理解造血干细胞稳态的维持机制具有重大的科学和临床意义。　　自造血干细胞发现以来，近50年的研究发现造血干细胞的自我更新和分化能力受内源性信号和外源性信号的综合调控。特别是近年来发现的表观遗传机制，在造血干细胞的发生、自我更新、分化和衰老等过程中发挥着重要的功能。然而表观遗传机制如何影响造血干细胞功能的细节在很大程度上还处于未知状态。　　本实验室发现一个参与表观遗传调控的重要基因Znhit1。通过研究Znhit1在造血干细胞稳态调控中的功能，探讨造血干细胞稳态调控的表观遗传机制。本论文首次创造了造血系统组织特异性Znhit1敲除小鼠，通过系统研究得到以下几点结果:　　1.小鼠血液常规分析表明Znhit1敲除导致小鼠造血功能发生异常，骨髓细胞数目减少，脾脏增大，病理切片显示脾脏结构受到破坏，有单核细胞的浸润。　　2.Znhit1敲除小鼠骨髓造血细胞免疫分型结果显示，造血干细胞群体（包括长期造血干细胞和短期造血干细胞）绝对数目增多，但是多能性祖细胞（包括淋系祖细胞、髓系祖细胞等）绝对数目减少，然而，有一类群称为淋巴系多潜能前体细胞的群体却增多。　　3.Znhit1敲除小鼠骨髓增殖检测结果显示，Znhit1敲除导致骨髓细胞、造血于细胞进入增殖周期增多;基因表达结果同时显示，增殖促进因子如c-Myc、Ccnd1等表达上调。　　4.骨髓竞争性移植实验表明Znhit1敲除导致造血干细胞的造血重建功能障碍，表现在B细胞发育停滞，T细胞和髓系细胞发育增强，Znhit1敲除对造血于细胞的自我更新功能似乎没有影响。　　5.通过对照小鼠和Znhit1敲除小鼠的LSK细胞的RNA-Seq数据的分析，发现Znhit1敲除后影响了一系列造血相关基因的表达，基因集富集分析表明Znhit1敲除后会导致Pten/Akt信号通路的失调。染色质免疫共沉淀富集分析表明Znhit1参与调控的基因与造血发育相关的转录因子Gata2具有一致性。　　综上所述，造血系统Znhit1缺失导致小鼠造血功能紊乱。主要表现在造血干细胞数目增多，增殖能力增强，但是分化能力下调。造血干细胞自我更新能力受损，特别是B细胞发育受到显著抑制。Znhit1敲除后影响广泛的造血相关基因的表达，导致小鼠造血功能的损害。