【摘 要】
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过氧化麦角甾醇（ergosterol peroxide,EP）是从食药用真菌中发现的一个具有较广泛生物活性的植物甾醇类化合物,是麦角甾醇的氧化产物。该化合物有促进肿瘤细胞凋亡、抗炎、抗氧化、免疫抑制、抗动脉粥样硬化等广泛药理作用。在肿瘤进展过程中,肿瘤休眠是其中的一个重要阶段,其形成的残留病灶会在很长一段时间内保持隐匿性和无症状性,即处在一种非增殖的静息状态。然而低增殖状态的肿瘤细胞并没有失去增殖
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过氧化麦角甾醇（ergosterol peroxide,EP）是从食药用真菌中发现的一个具有较广泛生物活性的植物甾醇类化合物,是麦角甾醇的氧化产物。该化合物有促进肿瘤细胞凋亡、抗炎、抗氧化、免疫抑制、抗动脉粥样硬化等广泛药理作用。在肿瘤进展过程中,肿瘤休眠是其中的一个重要阶段,其形成的残留病灶会在很长一段时间内保持隐匿性和无症状性,即处在一种非增殖的静息状态。然而低增殖状态的肿瘤细胞并没有失去增殖和分裂的能力,它们可能会在某个时间点再次被激活,引起肿瘤的复发。抗肿瘤药物的研究不应该仅仅局限于杀死增殖期的肿瘤细胞,我们同样需要关注非增殖期肿瘤细胞。基于过氧化麦角甾醇具有抗肿瘤作用,本课题将探讨过氧化麦角甾醇对肿瘤细胞及低增殖群肿瘤细胞的具体影响。目的:探讨过氧化麦角甾醇对肿瘤细胞及低增殖状态肿瘤细胞的影响。方法:（1）采用光氧化方法用原料麦角甾醇合成过氧化麦角甾醇;（2）四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测EP对多种肿瘤细胞的细胞毒性;（3）流式细胞检测实验检测EP对人肿瘤细胞周期各时相的影响;（4）糖剥夺条件诱导肿瘤细胞进入相对低增殖状态,流式检测糖剥夺诱导后肿瘤细胞周期各时相的变化;（5）糖剥夺条件诱导肿瘤细胞进入相对低增殖状态,用Ed U参入实验检测细胞增殖状态;（6）MTT法对比EP、化疗药顺铂对肿瘤细胞及低增殖群细胞的作用;（7）Western Blot法检测EP对人肿瘤细胞内质网应激及UPR信号相关蛋白表达的影响;（8）建立裸鼠皮下瘤模型,在体内评价EP对肿瘤细胞影响。结果:（1）以麦角甾醇为原料,曙红为催化剂合成得到的过氧化麦角甾醇经液相色谱析及碳谱分析,确定得到的产物为过氧化麦角甾醇,纯度为96%。（2）EP对多种肿瘤细胞均具有抑制作用,包括乳腺癌细胞MCF-7、结直肠癌细胞HCT116、SW620、肺癌细胞H1299、H460、A549。EP对MCF-7的24h、48h的半数抑制浓度为25.37±0.83μg/m L、11.86±0.70μg/m L;对HCT116的24h、48h的半数抑制浓度为17.47±0.16μg/m L、22.8±0.12μg/m L;SW620的24h、48h的半数抑制浓度为47.24±0.90μg/m L、16.06±1.12μg/m L;对H1299的24h、48h的半数抑制浓度为33.32±2.48μg/m L、11.88±0.20μg/m L;H460的24h、48h的半数抑制浓度为17.75±0.17μg/m L、9.199±0.48μg/m L;A549的24h、48h的半数抑制浓度为15.32±1.09μg/m L、21.76±3.20μg/m L。（3）EP对肿瘤细胞MCF-7和A549均具有周期时相的影响,给药以后这两种细胞的G0/G1期细胞比例显著增加,EP对MCF-7及A549细胞存在细胞周期阻滞的作用。（4）对肿瘤细胞进行糖剥夺诱导后,肿瘤细胞MCF-7、A549周期同样发生变化,出现G2/M期的细胞比例增加的现象。（5）糖剥夺诱导后的H1299、H460、A549肿瘤细胞群中增殖期肿瘤细胞减少,H1299和H460细胞中,无糖培养24h后,细胞中处于S期的细胞降低为57.2%和68.9%,A549细胞在无糖处理48h后,S期细胞比例也降低为70.1%。（6）对糖剥夺诱导得到的低增殖状态肿瘤细胞和普通肿瘤细胞分别给药,相比于普通肿瘤细胞,化疗药顺铂对低增殖群肿瘤细胞作用减弱,但低增殖群肿瘤细胞对EP仍然敏感。（7）糖剥夺条件下肿瘤细胞H1299、H460、A549中GRP78水平明显升高,Ca2+水平明显变化,提示糖剥夺诱导细胞中可能发生非折叠蛋白反应及内质网应激;对糖剥夺诱导后的低增殖细胞给药,相应的GRP78水平降低。（8）预实验建立MCF-7皮下瘤模型,与对照组相比,给药组的裸鼠瘤体积有所减少。结论:EP对多种肿瘤细胞都具有抑制作用,无糖诱导条件下产生相对低增殖状态肿瘤细胞,化疗药顺铂对低增殖群肿瘤细胞作用减弱,但低增殖群肿瘤细胞对EP仍然敏感。
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