恶性细胞生长、代谢旺盛,耗氧量大,肿瘤内部血管畸形生长,血供异常,处于缺氧微环境是实体肿瘤组织的基本特征之一。缺氧微环境持续激活恶性肿瘤细胞中的HIF-1信号通路,促进了下游多种基因的转录和表达,包括血管表皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、葡萄糖转运蛋白（GLUT1）、上皮-间质转化（EMT）相关转录因子snail、twist等,通过促进血管生成、肿瘤代谢重编程、EMT、免疫逃逸、凋亡抑制等多个途径,增强了肿瘤的侵袭转移能力和放化疗抵抗性,促进肿瘤的发生发展和转移。因此,靶向HIF-1通路中的关键信号分子开发抑制剂,已经成为抗肿瘤转移药物研发领域的策略之一,受到越来越多地关注。课题组前期通过基于片段的药物设计,发现一类芳基甲酰胺类化合物对HIF-1信号通路具有抑制作用,其中活性最好的化合物AMSP-30m的IC50达到0.32μM。初步药理学评价发现化合物AMSP-30m可以抑制肿瘤细胞侵袭、迁移,血管生成,并在裸鼠体内抑制乳腺癌细胞肺部转移。但在后续的成药性评价中,我们发现AMSP-30m对肝微粒体代谢的稳定性不佳。本文基于改善AMSP-30m的代谢稳定方面,将其结构中的酰胺键改成内酰胺,提高代谢稳定性。本文运用药物设计中的并环方法,主要设计、合成了四个系列的内酰胺环,包括苯并二氢噁嗪酮（A系列）、二氢异喹啉酮（B系列）、苯并氮杂（?）酮（C系列）、和苯并二氢氧氮杂（?）酮（D系列）,共合成化合物62个。在获得目标化合物之后,我们采用双报告基因法对目标化合物抑制HIF-1启动子活性进行了筛选,发现8个化合物在10μM浓度下抑制率超过80%。进一步,我们对这些活性较好化合物的肝微粒体代谢稳定性进行了检测。多数化合物对肝微粒体的代谢稳定性获得较大提高,5个化合物的半衰期大于100min。综上,本文以芳基甲酰胺类HIF-1抑制剂为先导,以并环设计思路,设计合成了系列苯并内酰胺类化合物,获得了HIF-1抑制活性与先导物相当,代谢稳定性大幅度提升的化合物,提供后续抗肿瘤转移药理活性评价。