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重组人干扰素-β1b（rHuIFN-β1b）是一种生物技术药物，目前其毒性反应和免疫原性尚未见报道。本研究以恒河猴为实验模型观察rHuIFN-β1b对主要生命器官和系统潜在的毒性反应，确定其毒性作用的靶器官和损害的可逆性；通过系统检测血清中抗rHuIFN-β1b中和抗体和结合抗体在用药期间及恢复期的动态变化情况和肾脏免疫复合物免疫组化分析，确定该产品免疫原性的强弱，并为确定中和抗体对临床疗效的潜在影响提供理论依据。通过检测恒河猴皮下注射rHuIFN-β1b后IL-10、IL-4、TGF-β及TNF-α的血清含量的变化情况，评价rHuIFN-β1b对动物免疫系统调节网络的潜在影响，并分析其可能的作用机制。通过小鼠局部淋巴结试验（LLNA试验）评价其潜在的皮肤致敏性。 恒河猴长期毒性实验分溶剂对照组及rHuIFN-β1b低、中、高剂量实验组，每组雌雄动物各三只，分别连续13周皮下注射1.25％人血清白蛋白（HSA）及4.0×106、1.2×107、3.6×107IU／kg的rHuIFN-β1b。给药前于D-7及D0测定动物体重，给药后前5周每周称量体重一次，以后每间隔一周称重一次。实验期间每日观察动物症状及体征1次；每周用电子体温计测定肛温1次，同时于给药前及每月1次记录动物心电图；于给药后D60及D90对动物双眼进行眼科检查。给药前及给药后每月采集动物血样测定血液学指标，血液生物化学指标及血清细胞因子水平。另外，于给药前及给药2周后每周采集少量血样测定血清抗rHuIFN-β1b中和抗体（细胞病变抑制法）及结合抗体（ELISA）水平。实验结束（半数于给药期结束，半数于30日恢复期结束）时，全部动物作全面大体检查，同时进行器官和组织的病理检查，称量器官重量，计算脏器系数。 实验中对照组及实验组均未见动物死亡及临床中毒体征；实验期内各组动物体重未见明显差异，从给药后第5周至第13周实验组及对照组动物均未见体重增加，因而可能是HAS应激所致。给药13周后，全部动物均未见肛温、心电图及眼科检查异常。除高剂量组动物给药后第4周及第13周血小板总数降低（分重组人干扰素一plb临床前长期毒性和免疫原性的评价和研究中文摘要别下降5.6%及15%）外，其它血液学及血液生化指标与同期对照组及给药期基础值相比均未见明显改变。实验组与对照组相比，尿液指标也未见明显差异。 各组动物大体尸检未见与rH uIFN一plb有关的异常;给药期高低剂量组雄性猴胸腺和脾脏的脏器系数明显升高，但恢复期降至正常水平。组织病理学检查发现，除全部动物肝小叶外周区狄氏隙增宽外，未见其它组织病理学改变。从上述实验结果可以确定rH uIFN一plb对恒河猴长期毒性的最大无作用剂量水平（NoAEL）为4.ox 106酬kg。 血清抗rH uIFN一plb结合抗体及中和抗体测定结果表明给药13周后对照组及实验组结合抗体水平与给药前基础值相比增加87.1至87238.1倍;同时实验组抗体滴度均比对照组高出30一80倍。血清中和抗体水平的变化趋势与结合抗体相同，但对照组血清样品未测出中和抗体。肾脏石蜡切片中抗原抗体复合物水平采用免疫组化染色（SABC）法检测，结果发现实验组及对照组动物肾脏肾小球和肾小管附近均显示一定程度的阳性着色，因而很可能是由于各组均出现抗HAS抗体所致。 给药4一8周后，血清中抗炎性细胞因子几一4和几一10水平逐渐升高，而促炎性细胞因子TGF一p和TNT一。则逐渐降低。因临床实验发现患者使用rHuIF’N一plb后血清细胞因子水平也出现相似的变化趋势;因此，上述改变可能是I型干扰素正常的药理作用。 在小鼠局部淋巴结实验中，6组小鼠分别于双耳连续3天皮下注射25时100、50及25%r枷恻一plb（1.0义207酬ml），1.25%HAs、10009/ml卵白蛋白及生理盐水;5天后尾静脉注射20 p ci 3H一TdR测定淋巴结细胞的增殖活性。结果表明rHuIFN一plb可引起耳排除淋巴结重量、细胞数及增殖活性明显增加，并显示明确的剂量反应关系。100一50及25%rH uIFN一plb的刺激指数分别为6.12、4.11和2.87。因此rHu洲一plb具有潜在的皮肤致敏作用，其NOAEL为2.5又1护IU加l。