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目的 本研究通过建立红藻氨酸（KA）诱导的难治性癫痫大鼠模型，考察复方丹参滴丸（CDDP）与卡马西平（CBZ）合用对CBZ在正常和难治性癫痫大鼠脑内分布的影响及体内药动学影响；通过RT-PCR法考察复方丹参滴丸联合卡马西平对癫痫大鼠海马体P-糖蛋白编码基因多药耐药基因1（MDR1）及多药耐药相关蛋白1（Mrp1） mRNA表达水平的影响；通过Western blot实验考察CDDP联合CBZ对癫痫大鼠海马体P-糖蛋白（P-gp）和Mrp1蛋白表达水平的影响，初步探究其可能的抗耐药作用机制。 方法 1. 将Wistar雄鼠随机分为正常大鼠及模型大鼠；正常大鼠分为两组即对照组及CDDP组，模型大鼠分为三组即对照组、CDDP组及维拉帕米组，模型大鼠采用脑立体定位技术向大鼠海马体内微量注射KA建立难治癫痫模型，待模型成功点燃后，正常大鼠及模型大鼠中CDDP组均给予CDDP（85mg/kg），模型大鼠中维拉帕米组给予维拉帕米（20mg/kg），在连续灌胃给药10天后各组灌胃给予CBZ（100mg/kg）。大鼠灌胃给药后按不同时间点采集大鼠脑组织样品，通过HPLC-MS/MS法测定CBZ脑药浓度。 2. 大鼠按上述方法分组并给药后，按不同时间点眼眶取血并通过HPLC-MS/MS法测定血浆中CBZ浓度，采用Das 3.0药动学软件分析血药浓度数据计算药动学参数并绘制CBZ的药物浓度-时间曲线图。 3. 通过海马体内注射KA建立难治癫痫大鼠模型，造模成功后将wistar大鼠随机分为对照组（假手术）、模型组、CDDP组、CBZ组及CDDP＋CBZ组，再根据术后时间将各组分为45d亚组及90d亚组。对照组和模型组大鼠每天灌胃给予等体积生理盐水，其余各组灌胃给予相应药物。各组大鼠分别于术后45d及90d随机选取3只，腹腔麻醉取出完整的大脑组织后分离出右侧海马，通过RT-PCR法检测单用CDDP、单用CBZ及联合给药后癫痫大鼠海马体MDR1和Mrp1 mRNA的表达水平。 4. 各组大鼠按上述方法分离出右侧海马后，通过Western blot法检测单用CDDP、单用CBZ及联合给药后癫痫大鼠海马体P-gp和Mrp1蛋白的表达水平。 结果 1. 单用CBZ，正常大鼠脑内CBZ浓度明显高于难治性癫痫大鼠；连续给予CDDP十天后，与单独给予CBZ相比，正常大鼠及癫痫大鼠所取的脑组织中CBZ浓度均有明显升高。在癫痫大鼠中，CDDP对CBZ脑药浓度的改变与经典的P-gp抑制剂维拉帕米对CBZ脑药浓度的改变趋势基本一致；CDDP可提高血脑屏障（BBB）对CBZ的通透性，增加CBZ在脑内的分布。 2. 在正常生理状态下CDDP可以增加大鼠血浆中CBZ的最大血药浓度但对CBZ药动学过程无明显改变；在癫痫状态下，CDDP可以增加CBZ的药时曲线下面积，延长半衰期，降低清除率，阳性对照组维拉帕米可以延长CBZ的达峰时间，降低清除率，说明CDDP与维拉帕米均可以影响CBZ的药动学过程，CDDP可提高CBZ的生物利用度，促进CBZ的吸收，减慢药物清除速率。 3. RT-PCR法检测各组大鼠海马体MDR1和Mrp1 mRNA的表达，发现MDR1及Mrp1在对照组中表达很少而在模型组及CBZ组中有大量表达，在CDDP组及CDDP+CBZ组中的表达与模型组比均有显著降低,且随着治疗时间的延长，CDDP单用及与CBZ联用能明显减弱Mrp1、P-gp表达增加的趋势。 4. Western blot法检测各组大鼠海马体P-gp和Mrp1蛋白的表达，发现P-gp及Mrp1在对照组中仅有少量表达，与对照组相比，P-gp及Mrp1在模型组及CBZ组中的表达有显著性增加；与模型组及CBZ组相比，P-gp及Mrp1在CDDP组及CDDP+CBZ组中的表达均有明显降低，且随着治疗时间的延长，CDDP单用及与联合给药能明显减弱Mrp1、P-gp表达增加的趋势，这与RT-PCR结果整体一致。 结论 结果表明，CDDP与CBZ联合使用，可以明显提高CBZ在正常和难治性癫痫大鼠脑内的分布，改变CBZ在难治性癫痫大鼠体内的药动学过程但对正常大鼠体内的药动学过程无明显影响；并且CDDP对多药耐药转运体Mrp1、P-gp的表达具有明显调节作用，与CBZ联合给药可以明显降低大鼠海马内Mrp1、P-gp及其相关基因的表达，这种对Mrp1、P-gp多药转运体过表达的抑制作用可能是其治疗难治性癫痫的作用机制之一。