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[摘要]FRIM家族成员是一类具有RBCC三基序结构的蛋白。其在生物界中具有保守的起源,但在高等动物中进化很快。人和小鼠基因组中存在超过70种TRIM基因。众多的研究报道显示,大多数TR/M蛋白与人类癌症及遗传性疾病相关。同时TRIM蛋白广泛参与了细胞生长、分化、凋亡、形态构建、转录调控、先天免疫等众多生命过程。TRIM蛋白具有三种位置保守的结构域:RING、B-box、coied-coil。其中RING结构域的存在决定了大多数TRIM蛋白是潜在的E3泛素连接酶。人TRIM62蛋白——TRIM62hu是一个发现较晚的TRIM家族成员。研究表明TRIM62是一个抑癌因子,能够影响上皮细胞的形态构建;TRIM62被介导炎症反应的信号分子LPS和IFNγ上调。同时有文献报道,TRIM62一方面抑制N-MLV(mouse leukemia virus)的进入及基因表达,另一方面却能促进HIV的释放。目前,TRIM62影响病毒复制的机制尚不清楚。
本研究着重探讨了TRIM62对HIV复制的影响及其作用机制,研究内容主要包含以下两个方面:
首先,检验TRIM62hu对HIV复制的影响及其与HIV gag蛋白的相互作用关系。结果显示,过表达TRIM62对HIV的基因表达及病毒释放均具有一定程度的抑制作用,这与已有报道的结果并不相同。并且TRIM62与HIV gag不存在相互作用关系。表明TRIM62不能以直接相互作用的方式抑制HIV的复制。
其次,检测TRIM62及其E3泛素连接酶活性对转录因子AP-1、NFkB及p53活性的影响。AP-1及NFκB是先天免疫相关转录因子,其活性的激活导致众多炎症基因的转录,使细胞建立起抗病毒状态。结果显示,TRIM62能分别对AP-1与NFkB活性进行较不同程度的激活(10倍与2.5倍),对p53活性进行一定程度的抑制(10倍)。同时,TRM62的E3泛素连接酶活性对其调控功能十分重要。这种现象表明TRIM62很可能参与了相关信号通路的调控。
由此,我们初步推论,TRIM62可能是AP-1和NFκB通路的一个共同调节因子。在HIV感染过程中,TRIM62依赖其泛素连接酶活性促进了先天免疫信号通路的激活,从而依靠细胞的抗病毒反应抑制HIV的复制。该研究结果初步揭示了TRIM62抑制HIV复制的一种可能性机制,并为研究相关信号通路及TRIM62的功能作出贡献。