论文部分内容阅读
目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是中枢神经系统中最严重的神经退行性疾病,特征是进行性认知功能受损和精神行为异常,为全世界人民带来了严重的身心负担和经济负担。年龄和遗传因素是的两大危险因素。遗传因素在AD发病中的作用至关重要,或可成为治疗AD的新靶点。晚发型阿尔茨海默病(Late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)作为最常见的AD发病类型,其致病基因并不明确。位于19号染色体的载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOEε4)基因是目前唯一公认的LOAD致病相关基因。大规模全基因组关联分析(GWAS)发现,生长因子受体结合蛋白2相关蛋白(Growth factor receptor-bound protein 2-associated protein,GAB2)基因多态性与AD易感性相关,但该基因参与AD发病的机制尚不明确。本研究旨在通过探索GAB2基因多态性与脑脊液AD生物学标志物的关联,阐释GAB2基因参与AD易感性的机制。方法:本研究根据GWAS及荟萃分析选择GAB2基因的rs1385600,rs1007837,rs10793294和rs2373115作为本研究的候选基因多态性位点。所有基因位点均满足以下标准:1)最小应答率=0.9;2)最小等位基因频率>0.01;3)哈迪-温伯格平衡试验P>0.001。基于开源性阿尔茨海默病神经影像学数据库(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI),共纳入627个研究对象,包括206个认知功能正常者(CN),377个轻度认知功能障碍者(MCI),44个AD患者。应用PLINK软件等从ADNI数据库中获取每位研究对象的相应人群分布基本资料、GAB2基因位点信息及脑脊液生物学标志物信息。应用单因素方差分析和卡方检验分别对连续变量(年龄,受教育时间,认知量表评分)和分类变量(性别,APOEε4基因携带状态)进行差异性分析。建立多重线性回归模型,分析选取的GAB2基因位点与脑脊液β淀粉样蛋白(Aβ)、总tau蛋白(T-tau)、磷酸化tau蛋白(P-tau)的相关性,用Bonferroni法对分析结果进行校正,P﹤0.05说明存在统计学意义。统计分析包括如下两部分:1)混合人群中GAB2基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau的相关性;2)亚组人群中GAB2基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau的相关性。数据分析所用软件为R 3.12软件及PLINK 1.07软件。结果:混合人群分析表明:rs1385600和rs1007837与脑脊液Aβ、T-tau及P-tau均存在显著相关性(rs1385600:Aββ=9.53 Pc=0.0112,T-tauβ=﹣7.74 Pc=0.0356,P-tauβ=﹣4.47 Pc=0.0116;rs1007837:Aββ=10.03 Pc=0.0058,T-tauβ=﹣7.89 Pc=0.0278,P-tauβ=﹣4.10 Pc=0.0231)。rs2373115位点与脑脊液Aβ和P-tau显著相关(Aββ=8.37 Pc=0.0398,P-tauβ=﹣4.04 Pc=0.0329)。亚组分析中,GAB2基因位点仅在CN组研究对象中表现出与脑脊液tau蛋白水平的相关性:rs1385600和rs1007837与认知功能正常人群的脑脊液T-tau、P-tau水平存在显著相关性(rs1385600:T-tauβ=﹣10.04Pc=0.0398,P-tauβ=﹣5.78 Pc=0.0049;rs1007837:T-tauβ=﹣10.59 Pc=0.0172,P-tauβ=﹣5.80 Pc=0.0027)。相较于其他基因型,rs1385600和rs1007837位点C/C基因型携带者的脑脊液tau蛋白水平最低,最小等位基因C与脑脊液tau蛋白尤其是P-tau水平的降低显著相关。上述位点与CN组脑脊液Aβ水平不相关。rs2373115和rs10793294位点与CN组脑脊液Aβ、T-tau、P-tau水平均不相关(Pc>0.05)。在MCI组和AD组中,4个基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau水平均无相关性(Pc>0.05)。结论:GAB2基因的rs1385600,rs1007837位点与认知功能正常者的脑脊液tau蛋白存在显著相关性,且上述位点的最小等位基因C纯合度越高,脑脊液tau蛋白含量越低。因此本研究认为,rs1385600和rs1007837位点是阿尔茨海默病的保护性位点,可能通过参与tau蛋白磷酸化过程,降低磷酸化tau蛋白的产生。