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目的:基于外排转运蛋白和药物代谢酶研究千金子中二萜醇酯类主要成分千金子素L1、L2、L3在肠道中的吸收和代谢,阐明其吸收代谢机理,为研究三者在肠道中的毒性提供科学依据。方法:1、通过Caco-2细胞单层模型研究千金子素L1、L2、L3在肠道中的跨膜转运,采用高效液相色谱-质谱联用技术(HPLC-MS)测定三者的跨膜转运量,考察转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药蛋白(MRP2)、胸腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂对三者跨膜转运的影响。2、通过大鼠在体单向肠灌流技术研究千金子素L1、L2、L3在肠道中的吸收,采用HPLC技术测定缓冲液中的药物含量,考察P-gp、MRP2抑制剂对三者在肠道中吸收的影响。3、通过肠微粒体体外孵育法研究肠微粒体酶对千金子素L1、L2、L3在肠道中的代谢情况。结果:1、通过千金子素L1、L2、L3在Caco-2细胞单层模型上的转运研究,结果表明千金子素L1在肠道中的吸收为中等吸收,其跨膜转运过程中以被动转运为主,具有浓度和时间依赖性,存在有由P-gp介导的主动转运,可能为P-gp的底物,加入MRP2和BCRP抑制剂对千金子素L1的转运无影响,可能不是MRP2和BCRP的底物;千金子素L2在肠道中不易吸收,其跨膜转运过程中以被动转运为主,具有浓度和时间依赖性,存在有主动转运,可能为P-gp的底物,加入MRP2和BCRP抑制剂对千金子素L2的转运无影响,可能不是MRP2和BCRP的底物;千金子素L3在肠道中不易吸收,其跨膜转运过程中以被动转运为主,具有浓度和时间依赖性,存在有主动转运,可能为P-gp的底物,加入MRP2和BCRP抑制剂对千金子素L3的转运无影响,可能不是MRP2和BCRP的底物;2、通过在体单向肠灌流模型研究千金子素L1、L2、L3在肠道中的吸收,结果表明千金子素L1、L2、L3在肠道中的吸收为中等吸收,加入P-gp抑制剂盐酸维拉帕米帕米后,千金子素L1、L2的转运系数Papp值明显增加,说明二者可能为P-gp的底物。MRP2抑制剂对千金子素L1、L2、L3的转运无明显影响。3、肠微粒体体外孵育实验的结果表明千金子素L1、L2、L3均可以被肠微粒体酶代谢,可能为CYP450酶系的底物。结论:千金子素L1、L2、L3可能为P-gp的底物,通过阻断P-gp对底物的外排作用,使药物在肠道的跨膜转运增加,生物利用度增加,并且能被肠微粒体酶所代谢分解。千金子素L1、L2、L3通过干扰P-gp的外排功能以及肠微粒体酶的活性影响药物在肠道的吸收甚至引发毒性反应,为研究药物的肠道毒性提供了新的思路和方法。