【摘 要】
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目的：课题以本小组前期开发的表观遗传学药物--HDAC抑制剂NFY-270和NFY-091为先导化合物，展开结构优化研究。
方法：采用精确设计方法设计目标化合物。通过使用MOE等分子设
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目的：课题以本小组前期开发的表观遗传学药物--HDAC抑制剂NFY-270和NFY-091为先导化合物，展开结构优化研究。
方法：采用精确设计方法设计目标化合物。通过使用MOE等分子设计软件来建立HDAC1同源模型，运用分子模拟对接技术寻找出配体分子(NFY-270、NFY-091)与HDAC蛋白活性口袋的作用关系，指导目标化合物的设计。然后，应用现代合成手段与检测手段(1H-NMR、MS或HRMS、等)进行相关目标化合物的合成研究。最后根据文献报道方法进行体外生物活性测试研究。
结果：设计并合成了31个目标化合物。相关中间体及所有目标化合物均经过1H-NMR、MS或HRMS、HPLC等手段确定其结构。pan-HDAC酶活性抑制实验的初筛结果表明，其中23个目标化合物在浓度为1μM时，酶抑制率在50％以上。化合物64，66的抑制率与阳性药物SAHA相当。
结论：1)以NFY-270和NFY-091为先导化合物设计的化合物均具有一定的活性，Cap区侧链的疏水性基团有利于活性的增加；2)试验数据表明NFY-091分子骨架苯丙醛支链上的仲胺是活性必要基团。3)本研究中对相关抑制剂与HDAC1相互作用的认识，可以作为后续研究的参考。
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