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氮杂吲哚由于其特殊的生理活性,不仅可用于抗癌、抗菌和降血压等,也能用于农药、染料、香料和其他精细化工产品的中间体等方面。随着其市场需求量的增长,其合成的过程也受到越来越多的关注。本文综述了氮杂吲哚类的合成方法,其中吡啶-3-甲醛为原料与叠氮乙酸乙酯为原料的工艺路线是目前可以工业化生产氮杂吲哚的反应路径之一。但是目前对原料的合成关注较少,原料的易得性是影响是否可以工业化的关键问题。因此本文以2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛为研究对象,拟开发出经济性好、对环境污染小、生产效率高、适合工业化的合成路线。本文借鉴Hantzsch吡啶合成法,以三氟乙酰乙酸乙酯为原料,甲醇为溶剂,与氨发生缩合反应制得3-氨基三氟丁烯酸乙酯;将其与丙烯醛一起发生缩合环化、氧化两步反应历程通过“一锅法”合成3-三氟甲基烟酸乙酯;最后,经由NaBH4还原和Mn02氧化制备最终的目标产物2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛,总收率达到49%。具体工艺条件如下:开发了三氟乙酰乙酸乙酯的氨化缩合工艺。用极性较强质子性的甲醇作为反应溶剂,原料摩尔比为三氟乙酰乙酸乙酯:氨=1:4,反应温度为100℃,反应时间为2h,反应的收率可达90.5%。最终通过冷甲醇吸收反应体系中多余的氨,采用蒸馏的方式回收溶剂甲醇,减少了三废的产生。该工艺使用了较为廉价的三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料,成本低,避免了在吡啶的芳香环上引入三氟甲基,易于工业化应用。研究了“一锅法”合成3-三氟甲基烟酸乙酯。在缩合环化工艺中,采用摩尔比为1.6:1的丙烯醛和3-氨基三氟丁烯酸乙酯为原料,用哌啶(2 wt%)为催化剂,反应温度50℃,在乙醇溶剂中,反应2h,完成缩合环化;之后加入硫磺作为氧化剂,升温回流12h,完成二氢吡啶类化合物的芳构化生成目标产物3-三氟甲基烟酸乙酯,收率为70%。该工艺使用了“一锅法”避免了中间产物的分离,简化了反应工艺;以乙醇为溶剂并采用硫磺为氧化剂,避免了文献报道中的浓硫酸、浓硝酸或者高锰酸钾氧化体系,开发出一条成本低廉、高效和绿色的3-三氟甲基烟酸乙酯制备新工艺。改进了 3-三氟甲基烟酸乙酯还原氧化制备2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醇的工艺。选用NaBH4作为还原剂,甲醇为溶剂,3-三氟甲基烟酸乙酯还原收率可以达到95.7%;在氧化过程中以二氯甲烷为溶剂,40℃下,MnO2的反应量为2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醇的5当量,反应4h,产物的收率达到81%。该工艺中使用二氧化锰氧化法替代二甲亚砜(DMSO)氧化法和高价碘化物氧化法,具有成本低廉、毒性较低、易操作等优点。