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脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meninitidis,Nm)是引起流行性脑脊髓膜炎(简称“流脑”)的病原体。在我国,流脑属于法定报告传染病,2007年被纳入国家扩大免疫规划。根据荚膜多糖的抗原结构,Nm可分为12个血清群;95%以上的侵袭性病例由A、B、C、Y、W和X等六个血清群感染引起。采用多位点序列分型(multilocus sequence typing,MLST)方法,大部分Nm菌株被归入46个克隆群(clonal complex,CC),其中 CC1、CC5、CC8、CC11、CC32、CC41/44、CC4821、CC269 等属于高致病克隆群。与世界上其他国家和地区相比,中国Nm菌株具有明显不同的血清群和克隆群分布特征以及菌群更替模式;近年来新血清群的接连出现和流行,不断将我国旧的防控体系置于为难之境。为了有效应对不断变化的流行形势,寻找合适的防控策略,必须全面掌握我国Nm菌株的遗传特征和变异规律。本课题结合传统的分子分型方法和近些年迅速发展的基因组学技术,以中国致病性Nm为重点,针对主要流行的菌群,分别开展遗传特征和变异规律的研究,包括A群菌株的菌群更替模式和各菌群的遗传特征、B群菌株的种群结构和疫苗相关蛋白的基因分布、CC4821 B群和C群菌株的遗传关系、W群菌株的种群结构、CC11 W群菌株和ST-7型X群菌株的遗传特点等方面的分析。此外,为了克服现有分型方法的不足,更准确地解释不同菌群之间的遗传关系,本研究还建立了基于核心基因组的分型方法,并运用该方法对中国Nm菌株的菌群结构重新进行了分析。研究结果显示:1)CC1、CC5、ST-5和ST-7型菌株的分化均始于中国;中国A群Nm经历了 ST-5→ST-3→ST-5→ST-7的菌群更替,不同克隆群之间、不同ST型的菌株之间、同一 ST型不同时期的菌株之间均存在遗传学上的差异,这些差异主要表现为共有基因序列上的不同,而不是特异性基因的有无;前后两个时期流行的ST-5型菌株遗传差异明显,早期ST-5型菌株具有一个特异的基因组岛,二者之间无垂直遗传关系;ST-7型A群菌株的广泛传播与其通过重组获得的gyrA耐药基因紧密相关。2)目前在中国流行的B群Nm主要为CC4821和UA菌株,后者具有明显的多态性;CC4821 B群和C群Nm具有相同的遗传背景,二者之间发生了多次、反复的荚膜转换;CC4821中存在一支近期进化而来的高致病亚克隆;B群Nm菌株的疫苗相关蛋白基因序列呈现明显的多态性,而且与国外菌株差异明显,在后期的疫苗研发中较有前景的蛋白为FHbp和NHba。3)中国W群Nm由CC11、CC4821、CC174、CC175等4个克隆群和UA菌株组成,其中CC11和CC4821是2006年以后出现并与致病紧密相关的克隆群;中国CC11菌株不属于麦加克隆,而与非洲菌株遗传关系密切。4)ST-7型X群Nm是由ST-7型A群Nm菌株经荚膜转换而来,ST-7型X群基因组中存在大量重组信号,其中决定荚膜转换的重组区位于ctrC基因3’端至galE基因内部,长度为8 540bp。5)中国Nm菌株菌群结构复杂,它们至少与20个祖先群相关;UA菌株和B群菌株分布于多个基因组群中,它们在Nm种群的构成、稳定和进化中具有重要的作用。综上,本课题的研究结果从不同程度上揭示了中国Nm主要流行菌群的遗传特点和变异规律。这些研究结果不仅对认识我国Nm的流行变异规律、确定流脑监测重点、评价和研发B群流脑疫苗具有重要的理论指导意义,对世界Nm的流行、菌群更替以及荚膜转换机制的研究也具有实质的借鉴作用。