背景：抑郁症（Major depressive disorder）是一种常见的精神疾病，具有多发病率、高复发率、高死亡率等特点，给家庭和社会带来了严重的影响。虽然已提出了关于抑郁症病发机制的多种假说，但抑郁症的详细发病机制仍未确定。很多的的证据指明炎症与抑郁症的发病机理有关。PPAR-γ受体激动剂——吡格列酮(PIO)，是医治2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物。研究表明，利用动物抑郁模型，PIO的治疗能显著改善动物的抑郁行为。此外，临床研究表明 PIO可以作为缓解抑郁症的辅助治疗药物。但是，PIO针对抑郁症行为的改善作用的潜在机制仍有待探索。　　目的：①在采用侧脑室(i.c.v.)注射 LPS构建炎症相关的抑郁模型的基础上，探讨小鼠前额叶皮层(PFC)中JNK/p38和PI3K/AKT信号通路以及神经细胞凋亡在参与或未参与PIO和PPAR-γ拮抗剂GW9662预处理中的变化。　　②对 PIO治疗的小鼠分别给予 JNK/p38激动剂 Anisomycin(Ani)与 PI3K/AKT抑制剂 LY294002，进一步探讨 JNK/p38与 PI3K/AKT信号通路参与PIO的抗抑郁样作用。　　方法：①构建炎症相关的抑郁模型小鼠，LPS(i.c.v.)给药造模后，给与PIO治疗，再加GW9662、LY294002、Ani等激动剂或拮抗剂的给药干扰，后进行体重、糖水偏好度、旷场实验和强迫游泳实验等一系列行为学测试。　　②采用TUNEL染色法测定4组（Vehicle组, LPS组, LPS+ PIO组, LPS+PIO+GW9662组）小鼠PFC中神经细胞凋亡情况。　　③采用Westernblot技术对4组（Vehicle组, LPS组, LPS+ PIO组, LPS+PIO+GW9662组）小鼠前额叶皮层中凋亡通路相关蛋白进行含量测定。　　结果：①与Vehicle组的小鼠相比，LPS组小鼠表现出明显的抑郁样行为（图2），包括 SPT中更低的糖水偏好度，FST中更长的不动时间，以及 OFT中自主活动能力和探索能力的降低（均 p＜0.05）。然而，用PIO预处理能逆转这些LPS诱导的抑郁样行为和探索能力，而不影响小鼠的自主活动能力。GW9662显著地阻断了 PIO的抗抑郁样作用。　　②TUNEL染色分析显示，PIO预处理阻止了LPS诱导的小鼠PFC中的神经细胞凋亡，同时伴随凋亡相关标志物蛋白表达水平变化的逆转。在分子水平上，PIO的抗抑郁样作用可能涉及 PI3K/AKT信号通路的激活以及JNK/p38信号通路的抑制，伴随上调的p-AKT与下调的p-JNK和p-p38。　　③此外，我们发现LY294002抑制PI3K/AKT和Ani激活JNK/p38均消除了 PIO的抗抑郁样作用。这些结果进一步证实 PI3K/AKT和JNK/p38途径可能与PIO的抗抑郁样作用有关。　　结论：我们的研究显示，LPS诱导的抑郁样的行为与小鼠PFC中的JNK/p38介导的神经细胞凋亡有关。PIO（PPAR-γ激动剂）预处理能反转小鼠的抑郁样行为，同时减少了 PFC中神经细胞的凋亡。GW9662（PPAR-γ抑制剂）的加入能显著的阻断PIO的抗抑郁样作用与神经保护作用。此外，在分子水平上， PIO可调控PI3K/AKT/JNK/p38信号通路对凋亡调控相关蛋白的表达(cleaved caspase-3, Bax, Bcl-2,cyt c)而抑制神经细胞凋亡(图8)。潜在的分子机制有可能为进一步研究抗抑郁药物治疗炎症相关的抑郁症提供了新的见解。