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背景及目的在世界范围内,肺癌的发病率和死亡率居于首位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌病例的80%,5年生存率低于15%,其中,绝大多数病理类型为肺腺癌。晚期肺腺癌的治疗方式主要为化疗、放疗和靶向治疗。尽管针对突变靶点的药物更新换代,传统化疗方法也在不断改进,但获得性耐药的发生和疾病的进展仍不可避免。因此,有必要进一步探索新的治疗方案。近年来,随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的发展,晚期肿瘤进入了免疫治疗时代,尤其是抗PD-1/PD-L1抗体类药物已成为肺癌治疗的重要方法。然而,在未经选择的患者中,单药PD-1抗体的有效性有限,客观缓解率低于20%。所以,合理的联合治疗策略必不可少。一些化疗药物可以增强抗肿瘤免疫监测功能,增加T细胞活性,从而更有效的诱导肿瘤细胞死亡。化疗药物通过减少调节性T细胞的数量、诱导树突状细胞成熟的方式增强免疫细胞的功能,从而提高人体的抗肿瘤能力,因此抗PD-1抗体联合化疗具有潜在的协同抗肿瘤效应。本研究旨在探讨抗PD-1抗体联合培美曲塞二线及以上治疗晚期难治性肺腺癌的临床疗效和安全性。方法收集33例于2017年11月至2020年1月就诊郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)的晚期难治性肺腺癌患者。入组患者均经病理学或细胞学诊断为肺腺癌,不论EGFR或ALK等基因是否突变,临床分期为ⅢB、Ⅳ期,ECOG评分0-3分,至少经过一线及以上方案治疗失败。采用培美曲塞(500mg/m2)联合抗PD-1抗体方案治疗,每21天为1个周期,至少应用4个周期,直至出现疾病进展或发生不可耐受的不良反应。以入组前1个月内的影像学资料作为基线,入组后每2周期进行一次影像学检查,采用iRECIST实体瘤免疫疗效评价标准进行病情评估,同时记录不良事件。评价指标包括近期疗效(客观缓解率ORR、疾病控制率DCR)和远期疗效(无进展生存期PFS、总生存期OS);分析影响预后的因素及PR患者治疗前后免疫功能的变化。结果共30例患者可评价疗效,3例患者失访。其中14例PR(46.67%),12例SD(40.00%),4 例 PD(13.33%),ORR 为 46.67%,DCR 为 86.67%,中位PFS为6.2个月,中位OS为11.2个月。30例患者中无治疗相关死亡,12例出现1级骨髓抑制,3例出现2级骨髓抑制,10例出现1级免疫相关性肺炎,1例出现2级免疫相关性腹泻,4例出现Ⅰ级皮疹等,无3/4级不良反应发生。性别、ECOG评分及NLR(中性粒细胞与淋巴细胞比值)水平是联合治疗中患者预后的独立影响因素。外周血免疫细胞分析发现PR患者的NK细胞计数较治疗前升高,B细胞计数及PD-1、占外周血单个核细胞的比例(PD-1+/PBMC)较前下降,均具有显著统计学意义(P<0.05)。结论抗PD-1抗体联合培美曲塞二线及以上治疗晚期难治性肺腺癌疗效可期,且耐受性好,不良反应可控;其中性别为女性、ECOG评分0-1分及低NLR水平的患者预后较好。在接受PD-1抗体联合培美曲塞治疗后,疗效为PR的患者NK细胞计数较前升高,B细胞计数及PD-1+/PBMC较前下降。