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目的:甲状腺毒性周期性麻痹(thyrotoxic periodic paralysis,TPP)是一种病情严重的危及生命的离子通道病,主要临床表现为伴有甲状腺功能亢进的反复发作的低钾血症和肌无力症状。目前认为内向校正钾离子通道障碍与部分TPP发病相关。不仅在高加索人发现存在这种相关性,在新加坡人群也存在类似的相关性。但作为拥有世界上最多数量TPP患者的中国大陆人群,其潜在的基因危险因素尚未完全明确。本研究分析TPP患者的病例资料,了解中国大陆TPP患者的临床表现特点,并通过基因检测分析TPP患者的KCNJ18、KCNJ2基因周围的多态性位点(rs623011、rs312691)等基因突变的遗传学特点,探讨TPP患者的表型与基因型的相关性及其可能的发病机制。方法:收集2011年1月份至2014年1月份间5个临床试验中心的127例TPP患者的临床资料,对其进行分析与总结。并提取TPP患者及102例甲状腺功能亢进患者(对照组)的外周血基因组DNA。运用PCR的方法,扩增KCNJ18基因的外显子、KCNJ2基因外显子、基因多态性位点(rs623011、rs312691),并以琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物,PCR产物经过纯化后DNA直接进行测序,确定基因突变的类型。根据基因检测结果,分别回顾性分析KCNJ18基因突变患者和非KCNJ18基因突变患者的临床特征,并分析其表型与基因型的相关性。同时分析TPP组与对照组的基因多态性位点(rs623011、rs312691)的突变特点。结果:1、基因突变特点:(1)127例TPP患者中发现4例患者的KCNJ18基因存在杂合突变,分别为p.Q126X、p.A200P、p.K360T、p.E388K,其中p.Q126X、p.K360T、p.E388K为未报道的新突变,氨基酸保守性分析提示这4种突变的氨基酸位点在不同种群之间均具有高度保守性,其中p.K360T、p.E388K在钾通道Kir2.x蛋白家族具有高度保守性。KCNJ18基因突变导致的TPP占TPP患者的3.1%。(2)127例TPP与对照组102例甲状腺功能亢进患者的基因多态位点rs623011分析结果提示TPP患者的rs623011位点的等位基因A的频率为0.772,对照组为0.461,AA型的甲状腺功能亢进患者发生TPP的风险为对照组的11.94倍。TPP患者的rs312691位点的等位基因C的频率为0.799,对照组为0.471,CC型的甲状腺功能亢进患者发生TPP的风险为对照组的10.57倍。2、临床表型特点:4例KCNJ18基因突变的TPP患者均为男性,病程持续时间为2-8小时,发病年龄19-25岁,且均表现为重度的肌无力。4例KCNJ18基因突变的TPP患者在肌无力发病前均没有被诊断为甲状腺功能亢进。随访显示3例TPP患者出现了再次发作,甲状腺功能亢进缓解后没有再次出现肌无力症状。123例非KCNJ18基因突变的TPP患者也均为男性,发病年龄16-62岁,病程持续时间为1小时至6天,约一半的患者表现为重度的肌无力症状。在治疗期间36例患者出现了再次发作,甲状腺功能亢进缓解后没有再次出现肌无力症状。127例TPP患者均存在低钾血症、甲状腺功能亢进,并伴有肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高。3、基因型-表型相关性:本研究中4种KCNJ18基因突变均与TPP相关,导致的TPP较非KCNJ18基因突变的TPP患者的临床症状更严重。但p.A200P也可导致散发性低钾型周期性麻痹,提示该突变与TPP及低钾型周期性麻痹均相关。基因多态位点rs623011、rs312691与TPP发病相关,但其与TPP的临床表型无明显相关性。结论:KCNJ18基因突变为中国大陆小部分TPP患者的致病基因。该基因突变导致的TPP患者的临床表型与非KCNJ18基因突变的TPP患者的临床表型之间存在显著差异,前者的临床病程比较短但症状较重,并且具有比较高的复发率。另外,位于17q24.3上的基因多态位点rs623011、rs312691是中国大陆TPP患者的重要危险因素。