【摘 要】
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本论文主要应用LC-MS和LC-PDA-QTOF对赖诺普利和氯沙坦钾产品中影响产品质量的工艺杂质进行研究,比较其与母体药物的结构差异,分析质谱特征,最终确证其化学结构。根据杂质化
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本论文主要应用LC-MS和LC-PDA-QTOF对赖诺普利和氯沙坦钾产品中影响产品质量的工艺杂质进行研究,比较其与母体药物的结构差异,分析质谱特征,最终确证其化学结构。根据杂质化学结构,结合产品合成工艺和生产控制条件,推断并论证杂质产生的路径。明确杂质产生来源后,通过改进工艺参数和控制条件,减少/消除杂质,提高产品的质量。该研究不仅对于保障药品质量有重要意义,同时对于药典杂质更新也具有重要的参考意义。具体研究内容包括:1、赖诺普利杂质研究1.1、产品杂质研究HPLC检测发现赖诺普利原料药产品中有两种异常杂质,对照中国、欧洲、美国药典等列出的产品已知杂质,对比匹配其相对保留时间和质谱信号,确定杂质为新的未知杂质。采用低分辨率LC-MS对产品中工艺杂质进行分析,比较其与母体药物的分子量差异,推测差异片段的结构并在此基础上,采用高分辨质谱测量杂质的准确分子量,确认其精确结构。结合该产品工艺,设计降解实验,最终证明了杂质的化学结构。赖诺普利原料药中的未知杂质为:(S)-1-((S)-2-((S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基-6-(3-羧基丙酰胺基)己酰基)吡咯-2-甲酸和(S)-1-((S)-6-氨基-2-(((S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基)己酰胺)-2-(((S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基)己酰基)吡咯-2-甲酸。1.2、杂质产生途径论证及质量控制根据产品工艺路线分析目标杂质产生机理和成因,根据其来源切断其产生路径(如:加强原料质量指标控制和工艺参数优化等),减少/消除杂质生成,达到控制产品质量的目的。综上,基于对赖诺普利中杂质的结构解析和产生的机理分析,采取相应的生产控制措施,使得产品的杂质含量明显减少,保证了产品质量稳定。2、氯沙坦钾杂质研究2.1、产品杂质研究采用LC-PDA-QTOF对氯沙坦钾中工艺杂质进行结构确认及分析。对影响氯沙坦钾成品质量的RRT1.12杂质,比较、分析其与母体药物氯沙坦的一级质谱、二级质谱及紫外吸收光谱差异,最终确认其化学结构。2.2、杂质产生途径论证及质量控制根据杂质结构并结合生产工艺,推断出影响成品质量的杂质为氯沙坦羧酸衍生物(2-[4-[2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-咪唑基]苯基]苯甲酸),该杂质是反应过程中关键原料氯腈进行四氮唑反应不完全,在后处理过程中被水解产生的。通过调整反应参数,延长反应时间,该杂质的含量明显下降,并低于最终产品的报告限(≤0.10%)。研究表明,该杂质可以应用LC-PDA-QTOF方法快速地检测,根据其来源,通过调整工艺控制条件,杂质得到了有效控制,同时提高了氯沙坦钾成品的质量和收率。
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