目的:目前大约有40%的药物化合物属于难溶性化合物,这些药物的溶解度极差而导致在体内的生物利用度低,美洛昔康（Meloxicam,MLX）是一种非甾体抗炎药,用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。然而其较差的水溶性限制了溶解过程并影响其在人体内吸收。为了增加溶解度并提高其生物利用度,我们将美洛昔康制备成三种不同粒径的纳米晶体,以改善MLX的生物利用度,并且用来研究粒径对于体内外行为的影响。方法:在我们的研究中以使用了k-17型聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone-k17,PVP-k17）作为稳定剂,采用了高压均质法和湿磨法制备了3个不同粒径的MLX纳米晶,通过动态光散射（Dynamic light scattering,DLS）和激光散射（Laser scattering,LS）技术研究纳米晶体粒径、zeta电位和多分散系数。使用透射电子显微镜（Transmission electron microscopy,TEM）用于表征纳米晶体的具体形态。采用了分子模拟技术探究MLX分子和PVP-k17分子在水中空间分布和相互作用。建立了MLX的含量高效液相色谱（High-Performance Liquid Chromato graphy,HPLC）方法。通过差示扫描量热法（Differential scanning calorimetry,DSC）和粉末X射线衍射法（Powder X-ray diffractometry,PXRD）测量了纳米晶和原料药的结晶度。测定了3个不同粒径MLX纳米晶在水、pH 6.8和pH 7.4中的溶解度和释放曲线。培养Caco-2细胞并建立细胞模型,用于模拟肠道中纳米晶体的转运过程,并确定纳米晶的表观渗透系数。绘制了大鼠口服不同粒径ML X纳米混悬液后的药时曲线并对相关药代动力学参数进行分析,以探究纳米晶粒径对于体内对药代动力学的影响结果:采用湿磨法制备了粒径在204.9±2.8 nm的美洛昔康纳米晶（200 nm-ML X-NC）和460.2±9.5 nm的美洛昔康纳米晶（460 nm-MLX-NC）。采用高压均质法制备了粒径在3.262±0.016μm的美洛昔康纳米晶（3μm-MLX-NC）。差示热量扫描和粉末X射线衍射结果证明,3个不同粒径的MLX纳米晶和原料药相比制备过程结晶度有所损失,但是纳米晶中结晶态没有发生变化。分子模拟结果从空间和能量两方面解释了MLX和PVP-k17分子之间的关系。从空间上看,它们之间有效地形成了疏水作用和氢键;从能量的角度来看,系统中产生了静电能和范德华能,因此系统保持稳定状态。纳米晶饱和溶解度结果和体外释放曲线证明随着纳米晶颗粒径的减小,溶解度和有所增加;同时体外释放的速率和累积量也有所增加。Caco-2细胞模型转运研究表明,转运累积程度和表观渗透系数会随着粒径的减小而增加。此外根据3个粒径的药时曲线显示,200 nm-MLX-NC的AUC0-∞分别比460 nm-MLX-NC和3μm-MLX-NC高3.58倍和2.92倍。这些结果表明,MLX在制备为纳米晶后可以有效提高生物利用度,而纳米晶的粒径是影响传输和吸收的重要因素。结论:本课题首次构建了不同粒径的美洛昔康口服纳米释药系统,对不同粒径的美洛昔康纳米混悬剂在大鼠口服后的药代动力学特征进行了评价。并首次将粒径作为关键质量属性对于美洛昔康的溶解度、体外释放、Caco-2细胞模型转运进行考察,探究了粒径对于体内外行为的研究。同时本文对于纳米给药系统的研究进行了丰富,对美洛昔康口服纳米制剂的开发和应用提供了一定实验参考,对非甾体抗炎药美洛昔康纳米制剂的开发具有重大的意义。