甲状腺激素(TH)对于能量代谢至关重要,但其在肥胖发生发展中的作用机制尚不清楚。氧化应激干扰甲状腺激素代谢,可能是甲状腺激素影响肥胖的作用机制。本文主要研究了氧化应激诱导的甲状腺激素稳态失衡在不同肥胖易感性中的作用;槲皮素预防性干预对不同周期高脂诱导的小鼠甲状腺激素稳态的调节作用及依赖于甲状腺激素的肝脏能量代谢过程的变化;并探讨了槲皮素在已形成的小鼠肥胖模型中对脂肪肝的影响;最后从维持脑部甲状腺激素稳态角度研究了槲皮素干预对短期高脂诱导的小鼠认知能力的改善作用。高脂膳食诱导肥胖易感和肥胖抵抗表型,分别评价短期(7周)和长期(27周)高脂日粮饲喂条件下甲状腺激素稳态的差异,同时评估这种差异对肝脏能量代谢的影响。结果显示,短期饲喂高脂日粮,与对照组相比,肥胖抵抗小鼠通过增加肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)水平,提高1型脱碘酶(D1)活性而升高血清T3水平(P<0.05);肥胖易感小鼠主要通过激活下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴(下丘脑Trh、垂体Tsh表达上调以及血清TSH升高)增强甲状腺的合成能力(Nis、Tpo、Duox2等表达上调)提高循环中的T4水平;长期饲喂高脂日粮,相比于对照组,肥胖抵抗小鼠和肥胖易感小鼠的肝脏D1活性均降低(P<0.05),肥胖抵抗小鼠通过激活HPT轴提高甲状腺的合成能力(Nis、Tpo、Tgb等表达上调)提高循环TH水平,恢复肝脏部分能量代谢相关基因的表达;肥胖易感小鼠由于HPT轴受损,甲状腺发生氧化应激(Gpx3、Nrf2等显著下调,Duox2显著上调),造成甲状腺激素合成不足(Tpo、Nis、Tgb表达显著下降),使依赖于TH的能量代谢过程受损,体重进一步增加。高脂膳食分别饲喂小鼠3周、7周、17周、27周,同时用0.025%、0.05%、0.1%(w/w)槲皮素进行干预,研究槲皮素对甲状腺激素稳态的调节作用。结果显示,随着饲喂时间的延长,与对照组相比,高脂组小鼠TSH在不同阶段均升高,总T4在7、17周显著升高,但27周时无差异,总T3除7周升高外无明显变化,同时肝脏、肾脏、脑在7周时出现明显氧化应激,肝脏D1至17周时出现活性下降,表明作用于肝脏的T3减少,能量消耗低于对照组,肝脏脂质从7周起逐渐沉积,伴随着T3靶基因的显著变化,包括脂质生成基因(Fasn、Srebf1、Acc1)、脂肪酸氧化基因(Cpt1α和Pparα)、能量代谢基因(Cox7c和Atp5c1)。槲皮素干预在3、7、17周均能增加能量消耗,改善肝脏、肾脏、脑部的氧化还原状态,提高局部D1、D2的活性,调节T3靶基因的表达,包括Fasn、Srebf1、Acc1、Cpt1α、Pparα、Cox7c、Atp5c1,促进脂肪酸氧化和能量消耗,减少肝脏脂质生成,对体重有一定的改善作用,以0.05%槲皮素效果最为明显。在27周时槲皮素调节甲状腺激素稳态的能力减弱,相比于高脂组,虽然T4显著上升,但由于D1的下降导致T3与高脂组无异,伴随着肝脏T3靶基因的改变,肝脏脂质沉积,体重增加。高脂饲喂小鼠10周诱导肥胖模型后,分别对肥胖小鼠进行正常日粮、高脂添加0.05%槲皮素干预。结果显示,槲皮素和正常日粮干预7周后,正常日粮能够完全逆转高脂造成的改变,包括体重、呼吸商、能量消耗、血清总T4、总T3、TSH以及细胞因子(IL-6、TNF-α)的水平,同时恢复肝脏的氧化还原状态,维持肝脏D1活性以及依赖于T3的肝脏脂质代谢相关靶基因的表达。与高脂组相比,槲皮素干预虽然对能量消耗无促进作用,但显著增加血清T4水平和肝脏D1活性,提高肝脏T3水平,涉及脂质合成的T3靶基因显著下调(Fasn和Srebf1),脂肪酸氧化基因(Cpt1α和Pparα)无显著改变,最终降低高脂诱导的体重增加,但并未恢复至对照组水平。脑部甲状腺激素水平影响认知功能。饲喂高脂日粮7周,小鼠依赖于海马的学习记忆能力下降,表现为在Morris水迷宫中,与对照组相比,到达隐蔽平台的平均潜伏期延长,同时在定位航行实验中,所在平台目标象限的逗留时间缩短,伴随着海马BDNF和其基因表达水平均显著下降。高脂诱导多条通路的改变,包括长时程增强通路、甲状腺激素合成通路、过氧化物酶体通路等。血清TSH水平显著升高,但未能引起T4、T3显著变化。海马部位发生严重的氧化应激(Gpx和SOD显著下降,MDA水平显著上升),伴随D2活性下降,可能导致局部T3缺乏,依赖于T3的海马Glut4表达下降,影响局部葡萄糖的转运,导致认知障碍。0.05%槲皮素干预后在血浆和脑部积累,改善脑部氧化应激,恢复D2活性,同时与高脂组相比,显著改变多条通路,包括MAPK信号通路、甲状腺激素合成通路等,最终改善学习记忆能力。综上,甲状腺激素稳态失衡可能是导致不同肥胖易感性的原因,一定剂量的槲皮素干预在一定时间内能够预防和逆转高脂造成的甲状腺激素代谢紊乱,通过改善能量代谢减轻外周肥胖和促进认知功能。