【摘 要】
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肝癌是导致癌症患者相关死亡的主要原因之一,其死亡率仅次于肺癌和胃癌。肝癌是一种高度致命的肿瘤,大多数病例发现于晚期,发病率与死亡率之比接近1。由于潜在危险因素的患病率各不相同,世界范围内HCC的发病率具有异质性。肝细胞癌(HCC)在东亚和非洲的发病率最高,据估计,72%的病例发生在亚洲(其中中国部分超过50%),10%在非洲,拉丁美洲,7.8%在欧洲,5.1%在北美,4.6%在大洋洲。其中美国和欧
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肝癌是导致癌症患者相关死亡的主要原因之一,其死亡率仅次于肺癌和胃癌。肝癌是一种高度致命的肿瘤,大多数病例发现于晚期,发病率与死亡率之比接近1。由于潜在危险因素的患病率各不相同,世界范围内HCC的发病率具有异质性。肝细胞癌(HCC)在东亚和非洲的发病率最高,据估计,72%的病例发生在亚洲(其中中国部分超过50%),10%在非洲,拉丁美洲,7.8%在欧洲,5.1%在北美,4.6%在大洋洲。其中美国和欧洲的发病率和死亡率正在迅速上升。而在传统高危地区,如中国和日本等亚洲部分地区,肝癌的发病率和死亡率在下降,但其总体基数仍然处于较高水平。肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌的85%,是世界范围内的一个主要健康问题。肝细胞癌的主要因素是慢性丙肝病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)、大量饮酒、黄曲霉素、糖尿病,肥胖症以及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)等。肝细胞癌患者的治疗取决于肿瘤的分期。肝切除仍然是早期肝细胞癌的首选治疗方法,对于符合米兰标准的早期肝细胞癌,肝移植有较好的疗效。但是早期肝细胞癌的临床症状轻,易被患者忽视,因此确诊的患者一般处于肝细胞的中后期,肝切除不能有效的提高患者的预后生存率。随着手术技术和器械的进步以及分子靶向药物的发展,一些潜在的治疗方法已经成为可能。处于中后期的大多数患者接受姑息性或对症治疗,如射频消融术、肝癌的介入治疗(经导管动脉化疗栓塞术)、放射栓塞术以及免疫疗法。肝细胞癌的分期评估对于评估肿瘤的可切除性、选择合适的治疗手段以及患者的预后至关重要。肝脏25%的血供来自肝动脉,75%来自门静脉,而肝细胞癌中90%的血供来自肝动脉,只有10%来自门静脉。这一差异为是否通过局部化疗阻断肝细胞癌的血液供应提供了理论依据,在不显著影响肝脏血供的情况下诱导肿瘤坏死。经动脉导管化疗栓塞术主要适用于巴塞罗那B期(BCLC-B)的肝癌患者。碘化罂粟籽油与化疗药物混合后形成乳剂,联合明胶海绵起到栓塞的效果,引起肿瘤的坏死。临床上发现碘化罂粟籽油主要存在于肝脏内的肿瘤组织中,可能是由于肿瘤血管或淋巴引流异常所致,这种沉积的机制尚不清楚。在体外我们发现化疗药物和碘化罂粟籽油的混合乳剂只是暂时的,所以本研究将探索碘化罂粟籽油对Huh-7细胞和肝实体瘤的直接作用。通过扫描电镜(SEM)和透射电镜(TEM)观察Huh-7细胞的形态变化。用台盼蓝染色法测定细胞存活率。检测线粒体跨膜电位、活性氧(ROS)和三磷酸腺苷(ATP)的变化。通过CT成像、油红O染色、苏木精和伊红(H&E)染色评价碘化油在小鼠实体瘤中的分布。用qPCR检测细胞骨架基因表达。我们发现与碘化油直接作用后,肿瘤细胞体积逐渐减小,微绒毛随时间逐渐消失。TEM证实了细胞内的线粒体肿胀和碘化油的进入。细胞膜完整性受损,4h时细胞坏死97%。碘化油与Huh-7细胞相互作用后,线粒体ATP合成减少,ROS积累,膜电位下降。将碘化油直接注入实体瘤后,CT成像显示碘化油在肿瘤内沉积情况,细胞内及细胞间隙均可见亮红色油滴,H&E染色可见肿瘤坏死。细胞骨架基因表达随细胞与碘化油接触时间的延长而减少。可见当碘化罂粟籽油直接作用于Huh-7细胞和肝实体瘤时会引起细胞收缩和收缩,诱导线粒体功能障碍和ROS积累,破坏细胞骨架,破坏细胞膜完整性,进入细胞,导致肿瘤细胞坏死。
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