【摘 要】
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目的探讨全反式维甲酸(All trans retinoic acid, ATRA)影响肝癌细胞HepG2中骨桥蛋白(Osteopontin, OPN)表达的机制,并在此基础上从一组新合成的维甲酸衍生物中筛选出有效药
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目的探讨全反式维甲酸(All trans retinoic acid, ATRA)影响肝癌细胞HepG2中骨桥蛋白(Osteopontin, OPN)表达的机制,并在此基础上从一组新合成的维甲酸衍生物中筛选出有效药物并研究其对增殖凋亡的影响及OPN表达的变化。方法Western-blot检测全反式维甲酸作用HepG2细胞后在不同时段加入Erk1/2信号通路的刺激剂和抑制剂后OPN及p-Erk1/2的表达变化。MTT法分析一系列新合成全反式维甲酸衍生物对HepG2细胞增殖的影响,初步筛选出部分效果较为明显的药物;酶动力学法检测上述药物对γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)比活性、甲胎蛋白(AFP)分泌量变化的影响;流式细胞术分析全反式维甲酸衍生物对于细胞周期和凋亡的影响;Hoechst染色法检测细胞凋亡情况;Western blot检测HepG2细胞中凋亡相关蛋白及OPN表达。结果在ATRA抑制肝癌细胞表达OPN并诱导细胞分化的基础上,PMA可刺激OPN表达,这种作用可被PD98059明显抑制。而新合成的衍生物中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯能显著抑制HepG2细胞在体外的增殖并诱导细胞凋亡,使γ-GT比活性、AFP分泌量明显下降;流式细胞术和Hoechst33258染色显示该药可以明显诱导HepG2细胞凋亡;Western blot结果显示4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯显著抑制OPN表达,并使Bcl-2、Bcl-xs/l表达下降。结论激活Erk1/2通路可逆转ATRA抑制HepG2表达OPN的作用。而新合成的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯在同种浓度同样作用时间下其对于肝癌细胞的诱导凋亡及促进分化作用明显优于ATRA,从而为寻找肝癌诱导分化治疗的新药物提供了实验依据。
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