磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇脂激酶。PI3K介导的PI3K/AKt/mTOR信号通路调控着细胞的生长、分化、凋亡及血管生长等多种生理过程。该通路的失调或异常激活已被证实与多种恶性肿瘤(如乳腺癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等)的发生发展密切相关,因而PI3K成为肿瘤治疗的靶点之一。目前,PI3K主要分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型,其中Ⅰ型PI3K的研究最受关注。根据结构和功能的不同,Ⅰ型PI3K可分为ⅠA和ⅠB两类,其中ⅠA型有PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ三种亚型,它们是由相应催化亚基P110α、P110β、P110δ(相应由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD编码)和调节亚基P85组成的异二聚体。PI3Kα和β在各组织器官中广泛分布,P110α的编码基因PIK3CA是目前人类癌症中最常见的突变和扩增基因,因而PI3Kα常作为多种恶性肿瘤治疗的靶点。PI3Kβ亚型与血小板聚集、血栓形成和胰岛素信号有关,其调节异常可引发血栓性疾病。PI3Kδ主要表达在白细胞,其失调可引起淋巴瘤和骨髓瘤。随着对不同亚型PI3K的结构与功能研究的不断深入,各种不同结构母环和选择性的抑制剂相继被开发,给人们治疗肿瘤、血栓及免疫有关疾病带来巨大的帮助。本文致力于新型PI3K抑制剂的发现。本文借助计算机辅助药物设计软件研究了P110α口袋特点,并根据其口袋特征运用生物电子等排原理对先导化合物XL-765进行结构改造,设计并合成得到了一系列喹喔啉类小分子化合物。本文的主要研究内容有:(1)化合物的合成:以邻苯二胺或邻苯二胺衍生物为原料,经过环合、氯化而后逐步与多种取代苯酚、水合肼、芳磺酰氯、芳甲酰氯偶联得到31种新型结构的2,3-二取代喹喔啉类化合物;(2)通过IR、MS、~1H-NMR等方法对合成得到的化合产物进行了详细的结构表征;(3)选用人非小细胞肺癌A549、人胃癌细胞SGC-7901、人结肠癌细胞HCT-116以及人乳腺癌细胞MCF-7作为研究对象,利用MTT法对所得到的目标产物进行了初步的抗肿瘤活性研究;(4)应用SYBYL-X.1.3及PyMol软件以PI3K亚基P110α(PDB编码:5DXT)为靶酶,对具有良好抗肿瘤细胞活性的化合物7e、7i进行氢键作用研究,进一步分析7e、7i活性较高的原因。结果表明:1、所合成的一系列最终产物经波谱分析,确证为2,3-二取代喹喔啉类化合物且均为未见文献报道的新化学实体。2、通过MTT法对目标产物初步筛选显示化合物7e、7i、18b对四株肿瘤细胞均有良好的抑制活性,其中7e比对照组LY294002的活性更佳。3、通过软件对接分析显示目标产物的活性较已有PI3Kα抑制剂整体偏低的原因很可能与其在活性位点的氢键作用方式及空间伸展方式有关。