目的:急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）伴核仁磷酸蛋白（nucleophosmin 1,NPM1）基因突变是白血病新亚型,具有独特的生物学和临床特征,约占AML总患病人群的三分之一。近年来,N~6-甲基腺苷（N~6-methyladenosine,m~6A）被鉴定为新的表观遗传修饰。所谓m~6A,是指通过甲基转移酶催化形成、可被去甲基化酶逆转的位于RNA中腺苷（A）第6位N原子上的一种甲基化修饰。业已证明,m~6A通过调控基因表达参与肿瘤发生发展,然而人们对其在NPM1突变白血病中的作用知之甚少。本文主要研究NPM1突变白血病细胞m~6A及其相关基因的表达和上游调控,并进一步探讨m~6A甲基化失调对白血病细胞体外存活的作用及其机制。方法:首先,采用m~6A dot blot检测NPM1突变白血病原代细胞内整体m~6A修饰水平;通过分析TCGA、GEO数据库和检测白血病细胞系筛选NPM1突变白血病中表达异常的m~6A调控因子;随后鉴定白血病细胞脂肪和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein,FTO）的m~6A去甲基化酶活性;并利用TCGA数据库结合Kaplan-Meier生存分析判断FTO对NPM1突变AML的临床预后价值。其次,采用慢病毒干扰或过表达技术结合qRT-PCR和western blot实验观察NPM1突变蛋白对白血病细胞FTO表达的调控作用;利用慢病毒干扰技术联合泛素-蛋白酶体抑制剂（MG132）、自噬-溶酶体抑制剂（CQ）或激活剂（rapamycin）,或蛋白质合成抑制剂（CHX）处理白血病细胞,结合western blot以及Co-IP实验探讨NPM1突变蛋白调控FTO蛋白表达的分子机制;并通过rescue实验验证NPM1突变蛋白通过FTO调控白血病细胞m~6A水平。然后,采用慢病毒干扰、质粒过表达技术或FTO酶活性抑制剂（MA）处理OCI-AML3细胞,结合CCK-8、EdU和FCM实验观察m~6A去甲基化酶FTO对白血病细胞体外增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响。最后,利用生物信息学分析预测白血病细胞FTO的下游信号通路;利用ERK通路抑制剂（U0126）、JNK通路抑制剂（SP600125）以及p38通路抑制剂（SB203580）结合CCK-8以及western blot实验鉴定参与调控FTO促癌作用的信号通路;结合qRT-PCR和m~6A修饰位点预测数据库SRAMP观察白血病细胞FTO通过何种靶分子调控ERK通路;进一步通过rescue实验证实FTO通过PDGFRB分子调控ERK通路。结果:首次检测到NPM1突变白血病细胞中整体m~6A水平下降,而m~6A去甲基化酶FTO高表达参与调控m~6A低水平。Kaplan-Meier生存分析提示FTO高表达与白血病患者预后不良相关。此外,NPM1突变蛋白通过抑制泛素-蛋白酶体降解途径维持FTO蛋白稳定性。重要的是,FTO可通过促进白血病细胞周期和抑制细胞凋亡来发挥促癌作用。机制研究表明,FTO上调PDGFRB表达进而激活ERK信号通路。结论:NPM1突变蛋白通过阻碍蛋白酶体降解途径增加m~6A去甲基化酶FTO蛋白表达,降低整体m~6A丰度,从而激活PDGFRB/ERK信号通路,最终促进白血病细胞存活。本研究揭示FTO介导的m~6A去甲基化在NPM1突变白血病中发挥促癌作用,并为未来治疗该独特亚型白血病提供一个全新的表观遗传学视角。