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研究背景骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤患者常见的并发症。骨髓瘤骨病形成的原因是溶骨性吸收增加和骨生成障碍。早期研究表明，骨髓瘤细胞分泌的破骨细胞活化因子能够促进正常破骨祖细胞分化成熟为破骨细胞，也能促使其自身转分化为破骨样细胞。脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶(APE1)是一种DNA氧化还原、损伤修复双功能蛋白，可调控细胞因子的分泌和细胞的分化、增殖、凋亡等。已有研究报道，APE1可调控骨髓瘤细胞的增殖和凋亡，其表达亦能促进骨髓基质细胞分泌细胞因子IL-6和IL-8，但是APE1是否通过调节破骨活化因子参与骨髓微环境中的破骨样分化，目前国内外尚鲜见报道。研究目的本研究旨在鉴定和研究APE1在骨髓瘤细胞致破骨细胞生成中的作用和可能的机制。研究方法1.采用Transwell构建单核/巨噬细胞系的破骨祖细胞与骨髓瘤细胞的非接触式共培养模型。TRAP染色鉴定破骨细胞，骨陷凹实验验证破骨细胞功能。2.人骨髓瘤细胞株体外长期培养，对生成的破骨样细胞进行形态学及功能学检测。3.利用RNA干扰技术下调骨髓瘤细胞APE1的表达，分析其对溶骨性损伤的影响。研究结果1.破骨祖细胞与骨髓瘤细胞共培养后，经TRAP染色及破骨细胞标志性酶RNA水平的鉴定，破骨祖细胞分化为破骨样细胞。2. APE1-siRNA能显著抑制骨髓瘤细胞诱导的破骨祖细胞的破骨样分化，其参与的机制可能与APE1下调骨髓瘤细胞RANKL相关3.成功建立骨髓瘤细胞体外培养模型，APE1-knockdown骨髓瘤细胞所产生的骨陷凹较亲代骨髓瘤细胞减少。结论1.通过分泌破骨活化因子，骨髓瘤细胞能够诱导破骨祖细胞分化为破骨细胞。双功能蛋白APE1可能通过促进瘤细胞分泌破骨活化因子参与破骨样细胞的分化过程，其机制可能是调控骨髓瘤细胞RANKL的表达。2.在体外无特殊培养条件下，骨髓瘤细胞株能够转分化为破骨样细胞。APE1参与调节骨髓瘤细胞向破骨细胞的转分化过程，抑制APE1表达可减少骨质破坏的发生。NF-κB和AP-1可能是骨髓瘤细胞向破骨样细胞转分化过程中共同关键信号分子。