【摘 要】
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CRISPR/Cas9作为第三代的基因编辑技术是目前基因操作应用中最有前途和最通用的工具,然而,最新的一些研究发现Cas9核酸酶有时会切割与靶基因相类似的基因序列,这种现象也被称之为脱靶反应。脱靶的不确定性会给被编辑的生物体带来不可预料的后果。对于计算机辅助程序而言,如果能够在生物实验之前预知脱靶反应的部位,不仅能提前做好出现不良反应的准备,也能根据预测结果筛选反应试剂,避免危险情况的发生。本文针
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CRISPR/Cas9作为第三代的基因编辑技术是目前基因操作应用中最有前途和最通用的工具,然而,最新的一些研究发现Cas9核酸酶有时会切割与靶基因相类似的基因序列,这种现象也被称之为脱靶反应。脱靶的不确定性会给被编辑的生物体带来不可预料的后果。对于计算机辅助程序而言,如果能够在生物实验之前预知脱靶反应的部位,不仅能提前做好出现不良反应的准备,也能根据预测结果筛选反应试剂,避免危险情况的发生。本文针对CRISPR/Cas9中出现的数据少和类不平衡问题,提出了基于自监督学习的CRISPR/Cas9脱靶预测方法DNA-BERT和基于VAE数据增强的CRISPR/Cas9脱靶预测方法,具体研究工作如下:（1）基于自监督学习的CRISPR/Cas9脱靶预测方法:从海量的无标签基因数据入手,通过预训练任务让模型在无标签的基因组数据上进行自监督训练,并且在自监督学习的过程中融入生物特征信息以缓解有标签的数据少的问题。在文本预训练框架BERT的基础上提出了针对DNA序列的预训练模型:DNA-BERT,实验结果表明,DNA-BERT在公开数据集上较目前最优的Deep CRISR模型在各种评估指标上都有着提升,在ROC-AUC和Spearman相关系数上分别提高了13.07%和21.47%,尤其是在AUC-PR和加权Spearman相关系数这些能显著反应模型在不平衡数据上性能的指标上,相对于Deep CRISPR分别提高了52.8%和162%。这证明了本模型能够对CRISPR/Cas9脱靶位点进行有效地预测,同时也证明额外的预训练也能缓解类不平衡的情形。（2）基于VAE数据增强的CRISPR/Cas9脱靶预测方法:首先针对现有模型对碱基对的匹配信息提取能力弱的问题,提出了一种基于Pair编码的深度学习框架,使得模型能充分利用到sg RNA-DNA碱基对的匹配信息。同时,该编码方式也能够处理错配脱靶意外的类型。由于数据类别极度不平衡造成模型训练极不稳定,本文提出了一种基于变分自编码器的少样本数据增强方法。实验结果表明,在各种类型的数据集上,本文提出的方法H-VAE都能取得最好的效果,不仅在Mismatch数据集上有着提高,在新的Indels数据集测试场景下,相较于CRISPR-Net,在ROC-AUC和PR-AUC上分别提高1.53%和31.89%,这证明了H-VAE在各种场景下都能够提升模型的性能,从PR-AUC上的提高也能看出H-VAE能够显著地提高不平衡分类的效果。
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