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(S)-氯吡格雷是一种新型血小板聚集抑制剂,对心血管疾病治疗效果明确,建立优良的工艺路线,实现大规模工业化生产具有重要的经济意义和应用前景。(S)-邻氯苯甘氨酸是合成氯吡格雷的关键中间体之一,(S)-邻氯苯甘氨酸经甲酯化与2-(2-噻吩)对甲苯磺酸酯的亲核取代反应,合成(S)-2-噻吩乙胺-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐,再经过环化反应可得到(S)-氯吡格雷。论文首先对催化(R,S)-N-苯乙酰-邻氯苯甘氨酸生产(S)-邻氯苯甘氨酸的固定化青霉素G酰化酶的酶学特性进行了研究,发现该酶在50℃,pH 8.0 的条件下酶活最高,Km=29.88 mM,Vm=9.82 mM·min-1。30℃时,热稳定性良好,半衰期超过40天。在4℃下储存稳定性良好。当底物大于150 mM时,对固定化青霉素G酰化酶产生抑制作用,抑制常数Kis=269.13 mM;产物(S)-邻氯苯甘氨酸和苯乙酸(PPA)分别对酶产生竞争性抑制和非竞争性抑制,抑制常数分别为Ki,(S)-1=56.92 mM,Ki,PAA=3 9.04 mM。采用填充床反应器进行(S)-邻氯苯甘氨酸的制备。在填充床反应器中,以半连续方式制备时,在较优条件下,底物转化率达到48.03%,(S)邻氯苯甘氨酸浓度为38.42mM,生产效率为24mg/h/(g催化剂);以连续制备方式时,在较优条件下,底物初始转化率达到45.3%,(S)-邻氯苯甘氨酸浓度为36.24mM,生产效率为45mg/h/(g催化剂)。在生产过程中产物ee值始终保持接近100%。同时,酶的稳定性良好。综合比较,在填充床反应器中以连续化方式制备(S)-邻氯苯甘氨酸相对更适合实现工业化生产。在从反应液中分离出(S)-邻氯苯甘酸后经过四步化学合成得到(S)-氯吡格雷。以(S)-邻氯苯甘氨酸和2-(2-噻吩)乙醇为原料,经甲酯化、磺酰化、亲核取代、缩合环合得到(S)-氯吡格雷,并经过成盐得到其硫酸盐。其中(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯化收率为85.0%,2-(2-噻吩)乙醇磺酰化收率为80.9%,(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与2-(2-噻吩)对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应得到(S)-2-噻吩乙胺-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐收率为73.7%,(S)-2-噻吩乙胺-2-氯苯基乙酸甲酯盐缩合成环得到(S)-氯吡格雷收率为65.2%,最后成盐收率为58.0%。