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[目的]1.探讨影响HP相关临床研究质量的关键因素,实现基于风险管理的中药复方联合西药根除幽门螺杆菌(HP)、并降低复发的临床研究质量控制与量化评价,为开展高质量的临床研究获得科学循证证据提供评价依据。2.应用多中心随机平行对照研究,评价辨证应用中药复方汤剂联合西药根除幽门螺杆菌(HP)、并降低HP复发的有效性与安全性。[方法]1.临床研究质量控制与评价研究:基于HP相关慢性胃炎中医药临床研究文献,总结归纳影响中医药临床研究过程实施质量的风险因素,结合中医临床研究特点,形成研究过程质量控制的检查清单。依据慢性胃炎中医药防治临床研究特点,在质控清单基础上筛选可量化评价的指标;最后,课题组核心成员确定指标主观权重,形成慢性胃炎中医药防治临床研究的质量控制与评价指标。通过质控员的现场检查,将该指标应用于“中药复方联合西药结合根除幽门螺杆菌(HP)并降低复发的临床评价”研究项目的质量量化评价。2.来自12家研究中心的576例HP感染的慢性胃炎患者按入组顺序申请中心随机号码,并给予相应治疗。对照组(以“A组”表示)给予西药:奥美拉唑20mg、阿莫西林1.0g、克拉霉素0.5g,每天2次,口服,试验组在对照组西药治疗的基础上通过辨证加用中药复方汤剂,每日一剂,水煎服,早晚各100ml,对照组和试验组西药均服用10天,试验组按照服用中药复方汤剂的疗程分为中药复方汤剂2周联用西药标准三联疗法(以“B组”表示)、中药复方汤剂4周联用西药标准三联疗法(以“C组”表示)两个组别。在停用西药后1个月复查HP,比较组间HP根除情况,评价症状改善,填写PRO量表,进行安全性检查。分别在根除HP后6个月、12个月复查HP,评价HP复发情况。[结果]1.基于风险管理的临床研究质量控制与评价研究(1)基于风险管理,初步建立慢性胃炎中医药防治临床研究质量控制与评价量化指标,内容涉及研究药物管理、随机化执行、受试者真实性、数据记录、依从性、受试者权益保障、质量控制与质量保证措施7个检查项目,包括研究药物的发放与回收、药物储存条件、随机化执行、数据记录的完整性、真实性和可溯源性等19个检查条目。(2)质控检查项目的量化评价:在研究启动之后、中期和结题前对“中药复方联合西药根除幽门螺杆菌(HP)并降低复发的临床评价”研究进行质量控制检查与评价。结果显示:从研究启动的开始直至结题前,三次质量控制检查和评价总体情况良好,量化评价得分分别为91.3分、94.6分、96.7分,转换分值均在0.8以上。为给数据分析者提供直观、形象的分析依据,采用雷达图展示量化评价结果:随机化执行和受试者真实性核实为满分,在雷达图的最外侧点上。启动后S4“数据记录”的得分点位于次外侧圆上。(3)质控检查条目的量化评价:结果显示:量化评价的19个检查指标中有10个指标在“中药复方联合西药根除幽门螺杆菌(HP)并降低复发的临床评价”三个不同研究阶段的质量评价中其得分点均与最外侧圆相交,说明课题在这10个检查条目上,整个研究过程中都执行良好。这10个方面分别是药物储存、随机化执行、受试者真实性、数据溯源良好、合并用药情况、按时间窗随访、伦理批件的管理与跟踪审查、实验室检测、研究者培训。(4)结题前的研究质量评价好于中期,中期好于启动后,说明通过对影响研究质量风险的识别,并及时进行管理,能够有效促进研究质量的改进。2.临床研究(1)一般情况:纳入576例患者,其中A组为对照组“标准三联疗法”,入选192例,脱落9例;B组为试验1组(中药复方汤剂2周联合西药组),入选192例,脱落8例,2例因误纳和撤销知情同意书未服药而剔除;C组为试验2组(中药复方汤剂4周联合西药组),入选192例,脱落4例,1例因重复申请随机号而剔除。(2)HP根除率:中药复方汤剂联合西药治疗组HP根除率平均为80.22%,单纯西药治疗组为74.85%,接受中药复方汤剂联合西药治疗的各证型患者HP根除率均有提高的趋势,但与单纯西药组相比无统计学差异(P=0.0984)。(3)HP复发率:HP根除12个月后随访,试验组HP复发率明显低于对照组,对照组HP根除后12个月复发率为20.44%,试验组HP根除后12个月HP复发率为7.43%,其HP复发风险是对照组的0.492倍(95%CI:0.259,0.935),具有统计学差异(P=0.0303)。(4) 不适症状改善率:试验过程中,中药复方汤剂联合西药的症状改善率达74.89%,西药标准三联疗法改善率为58.23%,试验组疗效优于对照组(P=0.0002);中药复方汤剂4周疗程与2周疗程相比:治疗2周症状改善率为75.13%,4周74.65%,没有统计学差异(P=0.8679);对于胃炎各单项中医症状,与单纯西药治疗相比,中药复方汤剂联合西药在胃胀、胃痛、嗳气、反酸/烧心等症状的改善上有优势,并且在胃胀症状上表现出统计学差异(P=0.0004)。(5) 患者报告结局(PRO)评价:与西药“标准三联疗法”比较,中药复方汤剂联合西药治疗在总体PRO积分以及七个维度积分的改善方面均好于前者,在总体PRO以及消化不良、反流维度的积分改善有统计学意义(P总体=0.0094;P消化不良=0.0069;P反流=0.0478)。(6) 不良反应发生率:有24名受试者共发生不良事件25例次,其中18例与试验药物相关。不良反应主要表现为:药物性皮疹、腹泻、肝损害、头晕、乏力、恶心、呕吐、口苦等。中药复方联合西药治疗不良反应发生率为1.84%,对照组(西药组)为5.73%,组间不良反应发生率有统计学差异(P=0.0111),说明中西医结合治疗可以减轻单用西药所致的副作用。[结论]基于风险管理就影响中医临床研究质量的关键环节进行质量控制与量化评价,对课题组提高临床研究质量控制水平有明显的导向作用。建立的慢性胃炎中医药防治临床研究的质量控制评价指标能初步反映课题执行过程质控水平,为其他同类科研项目的质量控制评价,提供理论支持和经验借鉴。辨证应用中药复方汤剂联合西药标准三联疗法具有提高HP根除率的趋势,能明显降低HP复发率,对患者临床症状及PRO均有改善,降低不良反应发生率,临床应用安全有效。