视黄醇X受体α(RXRα),是隶属于核受体超家族的一类非常重要的成员。研究表明,RXRα广泛地参与了细胞的增殖、分化、凋亡等几乎所有的重要生命过程,在不同的条件下,RXRα表达量的上调或下调预示着细胞出现某种异常变化。因此,RXRα活性变化与人类某些重大疾病息息相关。已有文献证实,RXRα与乳腺癌的产生和发展有着密不可分的关系。在之前的实验中,本文作者团队发现一种非固醇消炎药舒林酸,能够通过抑制RXRα的一种截断形式tRXRα与p85α之间的相互作用,诱导肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗癌作用。然而,舒林酸因其能够抑制COX-1和COX-2的活性而有许多副作用,因此本文作者团队合成了大量的舒林酸衍生物,并在其中筛选出了舒林酸衍生物K-80003。实验证明,K-80003能够有效的增强tRXRα的亲和性,同时大大降低药物毒性。本实验发现,K-80003在肿瘤细胞中可以激活p-ERK。由于ERK信号通路的激活是维持肿瘤细胞生存与耐药的一个重要因素,因此作者设想将K-80003和MEK抑制剂GDC-0973联合用药,从两个渠道对乳腺癌的产生和发展进行双重阻断,将能对乳腺癌细胞的生长产生更好的抑制作用。本文选取了 MCF-7乳腺癌细胞系和MMTV-PyMT乳腺癌转基因小鼠,通过蛋白印迹法,流式细胞术,MTT比色实验,免疫荧光染色实验,小鼠的统计学分析,H&E染色实验、免疫组化等实验手段,证明了将K-80003和GDC-0973 联合用药的效果明显优于 K-80003 单独加药组,且这种明显的协同作用的原因可能是因为GDC-0973能够抑制由K-80003造成的p-ERK异常激活。通过大量实验有效评估了 K-80003和GDC-0973联合用药的抗肿瘤效果,揭示了联合用药能够大大提高治疗效果的内在原因,寻找到了提高舒林酸衍生物K-80003药物敏感性的有效方法,对于现阶段的临床治疗提供了一种新的选择途径,为进一步开发舒林酸衍生物和MEK抑制剂的衍生药物提供了新的理论依据,对临床上乳腺癌患者的早期治疗提供一种新的思路。