NAD能够通过降低氧化应激水平保护同步辐射造成的大鼠性腺组织损伤、阿霉素造成肝脏损伤或者保护H₂O₂造成的细胞损伤。因此,研究NAD和NAD相关的酶在氧化应激和抗氧化中的作用对于理解组织损伤的机制和发现组织保护的方法和靶点具有重要的意义。首先,我们发现同步辐射能够通过氧化应激增加大鼠性腺组织的NAD⁺依赖的酶CD38水平,提示NAD通过CD38在氧化应激诱导的组织损伤中产生重要作用。我们进一步对NAD提高抗氧化能力的机制进行了研究。在分化的PC12细胞中,NADH诱导细胞核Nrf2水平,GCL mRNA和蛋白质水平,以及总谷胱甘肽水平增加。并且在原代星形胶质细胞和鱼藤酮处理的细胞中,NADH也能够增加细胞内的谷胱甘肽水平。提示NADH增加细胞内谷胱甘肽水平在原代细胞和帕金森病模型中也有效。并且NAD+水平和NADPH氧化酶参与的氧化应激通路在NADH诱导谷胱甘肽水平增加中没有明显作用。AGK2以及SIRT2基因沉默都能够抑制NADH诱导的Nrf2 mRNA,细胞核内Nrf2水平,GCL mRNA和GCL蛋白质水平以及谷胱甘肽合成增加。而SIRT1的抑制没有类似作用。NADH不影响SIRT2表达的结果提示,NADH并不是通过增加SIRT2的表达对Nrf2通路产生影响的。并且NADH对于细胞内的ERK磷酸化水平都没有明显影响,而NADH能够诱导Akt磷酸化增加,该过程可以被SIRT2下调抑制。另外,Akt磷酸化的抑制能够阻止NADH诱导的Nrf2通路上调。以上结果提示,在NADH处理的PC12细胞中,SIRT2通过上调Akt磷酸化调控Nrf2/GCL通路。NADH处理也能够通过SIRT2增加细胞内的catalase活性。提示NADH对其他抗氧化通路的影响。综上所述,本研究提示了NAD保护组织损伤的可能的机制:通过SIRT2介导Akt磷酸化激活的分化的PC12细胞内Nrf2/GCL通路上调,从而增加谷胱甘肽合成。