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[研究目的]BRD7是我室自主克隆的全长新基因,10余年来的工作基础证实BRD7是一个抑瘤基因和核转录调节因子,通过调控多种靶基因参与不同的信号通路,从而表现出不同的生物学表型,如炎症,发育,生殖及肿瘤发生。近年来的研究表明,很多抑癌基因如PTEN、P53、 PDCD4等不仅与肿瘤的发生发展密切相关,而且参与了免疫反应和炎性疾病等正常生理和病理过程。因此,在前期成功构建BRD7基因敲除小鼠模型的基础上,本研究拟探讨BRD7在小鼠炎症发生中的作用和机制,为炎症性疾病发病机制及临床诊治提供实验基础和理论依据。[研究方法]利用前期构建的BRD7条件剔除小鼠模型,系统研究了BRD7剔除对小鼠炎症发生的影响；通过全基因组基因芯片杂交,探讨BRD7剔除前后小鼠重要免疫器官-脾脏差异基因表达谱,并通过real-time PCR进行验证；进一步构建LPS诱导的小鼠胚胎成纤维细胞炎症模型和AOM/DSS联合诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型,探讨BRD7剔除对LPS诱导MEF细胞及AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎症发生发展的影响,并通过qRT-PCR或免疫组化技术分别在MEF细胞和小鼠结肠炎组织中对BRD7介导的重要炎症因子及参与的信号通路进行证实。[结果]本研究在构建BRD7基因条件敲除小鼠模型的基础上,通过外在表型的观察,发现与野生型(BRD7+/+)小鼠相比BRD7-/-小鼠极易发生体表炎症,如外生殖器炎症、腹部脓肿及舌的乳头状细胞瘤,同时发现免疫器官-脾脏明显增大,并发生脾功能亢进和溶血等现象。这些炎症表型及相关免疫器官形态和功能的改变说明BRD7基因剔除容易诱发小鼠炎症的发生,降低小鼠的免疫功能。通过全基因组芯片杂交,构建了脾脏差异基因表达谱,筛选出了差异显著的靶基因及所涉及的信号通路,并通过验证发现IL-6、iNOS和CXCL1在BRD7-/小鼠脾脏中mRNA表达水平明显增加,TNFα明显降低。在LPS诱导的BRD7-/-MEF细胞中,IL-6、iNOS和CXCL1的mRNA明显增加,TNFα的mRNA降低。AOM/DSS联合诱导的慢性溃疡性结肠炎小鼠模型中,BRD7-/-小鼠的炎症级别高于BRD7+/+小鼠,免疫组化结果显示IL-6、iNOS、CXCL1和NF-κB/P65在BRD7-/-小鼠结直肠的表达也明显高于BRD7+/+组,且NF-κB/P65入核较明显,而TNFα在BRD7+/+小鼠结直肠组织中表达较高,其中BRD7-/-小鼠中NF-κB/P65核聚集的结果进一步得到了免疫荧光实验方法的证实,说明BRD7剔除主要通过活化NF-κB信号通路介导炎症发生。[结论](1)首次发现BRD7剔除容易导致小鼠炎症的发生。(2)通过AOM/DSS化学诱导建模方法,成功构建了小鼠溃疡性结肠炎模型。(3)发现BRD7剔除通过激活NF-κB信号通路,导致IL-6、TNF α、iNOS和CXCL1的分泌量改变,参与炎症的发生发展。