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研究背景：淹溺是一个重大公共卫生问题，淹溺性肺损伤是淹溺对机体造成的最主要的伤害之一，其中海水淹溺性肺损伤较淡水淹溺肺损伤更为严重，也更容易发展成为急性呼吸窘迫综合症，目前还没有关于海水淹溺肺损伤机制所特有的比较系统的理论。肺组织缺氧环境是海水淹溺性肺损伤与其它急性肺损伤（如缺氧性肺损伤和LPS导致的肺损伤）所共有的特点，而高渗环境是海水淹溺性肺损伤所特有的影响因素，海水淹溺肺损伤中同时存在缺氧和高渗因素，而这两个因素又都可能影响肺组织的HIF-1α表达，同时鉴于HIF-1α在炎症反应和肺血管通透性变化中的重要作用，因此本课题着重研究了HIF-1α在海水淹溺性肺损伤机制中的作用。目的：研究HIF-1α在海水淹溺性肺损伤机制中的作用。方法：SD大鼠随机分成6组，每组8只，分别用海水（1300mOsm/kgH2O）、高渗山梨醇（1300mOsm/kgH2O）、等渗海水（300mOsm/kgH2O）、等渗山梨醇（300mOsm/kgH2O）和淡水（0mOsm/kgH2O）气管内缓慢滴入，并设立空白对照组（只麻醉并暴露气管不滴入液体），各组滴入液体保持相同的温度（25℃）和pH值（8.2）。分别在指定时间点测量每组大鼠PaO2、PaCO2以及肺组织炎症因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)含量、支气管肺泡灌洗液(BALF)白细胞计数、肺血管通透性、肺组织湿/干重比值（W/D）、肺组织HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA含量。另外，分别用海水（1300mOsm/kgH2O）、高渗山梨醇溶液（1300mOsm/kgH2O）、高渗白蛋白溶液（1300mOsm/kgH2O）和双蒸水（0mOsm/kgH2O）处理NR8383细胞，各组溶液保持相同的温度（25℃）和pH值（8.2），观察不同渗透压梯度和时间点下NR8383细胞HIF-1α蛋白和mRNA含量变化，并观察缺氧和高渗联合作用对上述细胞HIF-1α蛋白和mRNA含量变化的影响。此外，应用ATM、PI3K、p38的抑制剂KU55933、LY294002、SB203580及CHX研究高渗调节HIF-1α表达的可能机制。最后，应用HIF-1α的小干扰RNA技术和测量单层细胞通透性的方法研究高渗环境下HIF-1α在炎症反应和肺血管通透性调节中的作用。结果：用高渗液体（海水和高渗山梨醇）气管内滴入组大鼠肺组织缺氧、炎症因子水平、肺血管通透性、肺水肿都明显高于用等渗和低渗液体（等渗海水、等渗山梨醇和淡水）滴入组，同时伴有HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA含量的明显增加。在NR8383细胞上证明了是海水中的高渗因素而不是离子、温度、pH值等其它因素导致的HIF-1α蛋白和mRNA含量的增加；同时，发现高渗和缺氧可以协同作用增加HIF-1α蛋白。此外，实验表明高渗通过增加ATM和PI3K的磷酸化水平上调了HIF-1α mRNA的表达进而使HIF-1α蛋白含量增加，并且通过增加p38的磷酸化水平抑制了HIF-1α蛋白的降解进而使可检测到的HIF-1α蛋白含量增加。最后，我们验证了高渗环境下HIF-1α促进NR8383细胞产生炎症因子，同时HIF-1α通过增加VEGF蛋白表达使RLMVEC单层细胞通透性增加。结论：海水淹溺导致的肺部高渗和缺氧环境协同增加了肺组织HIF-1α表达，增加了的HIF-1α通过提高肺组织炎症因子水平和肺血管通透性进而加重了肺部炎症反应和肺水肿。