肺癌是世界范围内发病率最高的肿瘤,它的死亡率增长最快,对人类健康和生命造成重大威胁。在男性恶性肿瘤中,无论是发病率还是死亡率,肺癌均居首位。在女性恶性肿瘤中,肺癌的发病率仅次于乳腺癌,位居第二。非小细胞肺癌大约占所有肺癌的85%。但遗憾地是,许多非小细胞肺癌患者在早期既已出现远处转移,这些患者往往因为远处转移而非原发肿瘤死亡。因此,早期发现和早期预防肿瘤转移是提高非小细胞肺癌患者生存率和延长生存周期的关键。食管癌是常见的消化道恶性肿瘤,全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是食管癌高发地区之一,每年平均约有15万人死于食管癌。男性发病率远远高于女性。食管癌典型的症状为进行性吞咽困难,严重影响晚期食管癌患者的生活质量。RBP2是一种近几年发现的组蛋白去甲基化酶。它能特异性地作用于二甲基化或三甲基化的组蛋白H3的第4位赖氨酸位点(H3-K4me2和H3K4me3),使后者发生去甲基化修饰。RBP2蛋白有一个ARID(即AT-rich interaction domain)区域,也能直接结合于靶基因启动区的特异性DNA片段(CCGCCC),抑制靶基因转录翻译,从而影响人类的肿瘤发生、发展过程。例如,抑制胃癌细胞表达RBP2能诱导其衰老；肺癌细胞肿瘤耐药需要RBP2的参与；RBP2还能上调cyclin D1,cyclin E1和integrin β1的表达,促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭转移。EMT是肿瘤转移的关键步骤。在这个过程中,来源于上皮细胞的肿瘤细胞(即,癌细胞)失去上皮细胞特征(如细胞之间的粘附、细胞与基底膜之间的粘附)而获得间充质特征(如：细胞的运动能力、降解细胞外基质的能力),逃离主瘤体,侵入周围的基质。上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)是一种细胞粘附分子,也是EMT过程中的一个关键分子。它可以维持细胞之间的紧密连接,阻止细胞运动、侵袭及转移扩散。相反,E-cadherin缺失将导致上皮细胞发生形态学改变,即由扁平形或柱状转变为多角形。当细胞间紧密连接存在时,转化生长因子-β1(TGF-β1)无法诱导肿瘤细胞发生EMT现象。更重要的是,E-cadherin高超表达能诱导细胞间质表皮化。有趣的是,E-cadherin的表达减少往往伴随着神经钙粘蛋白(N-cadherin)的表达增加。N-cadherin可以削弱细胞粘附,促进乳腺癌细胞侵袭。Snail是EMT的另一个重要分子。已经证实：snail高表达会增强细胞活性,促进肿瘤转移。在本文中,我们研究了RBP2对非小细胞肺癌表皮间质化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响。结果显示：(1)在非小细胞肺癌组织中,RBP2的表达明显升高；(2)RBP2过表达促进NSCLC细胞迁移；(3)组织标本中,RBP2与E-cadherin的表达呈负相关,而与N-cadherin.Snail的表达不相关；(4)RBP2促进肿瘤细胞EMT；(5)RBP2过表达会抑制E-cadherin启动区活性；(6)RBP2通过P13K/Akt信号通路调控N.cadherin和Snail的表达。然后,我们研究了RBP2对食管鳞癌表皮间质化的影响并进一步比较了RBP2对肺鳞癌细胞和食管鳞癌细胞E-cadherin表达的影响。结果发现：RBP2也能诱导食管鳞癌EMT,提示RBP2对EMT的促进作用在实体瘤中具有普遍性。E-cadherin对肿瘤发生、发展和预后起着关键的作用。例如：E-cadherin甲基化与乳腺癌肿瘤大小、分期和淋巴转移呈正相关；E-cadherin低表达或不表达会使非小细胞肺癌的癌细胞脱离主要瘤体；E-cadherin的表达情况与非小细胞肺癌的分期、分化程度和淋巴结转移呈负相关；当存在E-cadherin介导的细胞间接触时,TGF-β1不能诱导癌细胞发生EMT过程；而且,令人惊喜的是,当E-cadherin过度表达时,癌细胞还会发生间质表皮化转变。这些资料说明：E-cadheri n深刻影响着癌症患者的预后。在本文中,我们的结果证实：在两类细胞中,RBP2 siRNA均能上调E-cadherin的表达,但是,它在肺鳞癌细胞中的作用更显著。我们的研究提示：RBP2靶向药物可能会改善肺鳞癌和食管鳞癌的预后,并且,该靶向药物对肺鳞癌的临床疗效可能优于对食管鳞癌的临床疗效。我们和其他课题组的研究均表明：RBP2在多种癌中均呈高表达状态,而且,这种高表达与癌细胞的增殖、迁移、转移和药物耐受等方面密切相关。因此,RBP2有望成为治疗肺癌一个新靶点。同时,RBP2 siRNA在肺鳞癌细胞和食管鳞癌细胞中对E-cadherin表达影响的比较为RBP2靶向药物的临床应用进一步提供了一些理论指导。