【摘 要】
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目的:宫颈癌是全球女性癌症死亡的重要原因,低度宫颈上皮内瘤变（CINⅠ）作为宫颈上皮内瘤变（CIN）的最低级别病变,约30%会发生持续或进展为更高级别病变甚至癌变,积极寻找导致CINⅠ不良转归的影响因素,对阻断宫颈上皮内瘤变进程具有重要意义。膳食是人们日常生活中暴露频率最高的因素,研究提示膳食水溶性维生素可通过单碳代谢、细胞代谢和氧化损伤等途径参与癌变过程,但是,膳食水溶性维生素在宫颈低度病变恶性
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目,阴道菌群变化调控TLR9对HPV16整合的影响及其在宫颈癌变中的作用（No:81872705）； 国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项,宫颈上皮内瘤变进展的预警模式及治疗策略优化的多中心研究（No:201402010）；
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目的:宫颈癌是全球女性癌症死亡的重要原因,低度宫颈上皮内瘤变（CINⅠ）作为宫颈上皮内瘤变（CIN）的最低级别病变,约30%会发生持续或进展为更高级别病变甚至癌变,积极寻找导致CINⅠ不良转归的影响因素,对阻断宫颈上皮内瘤变进程具有重要意义。膳食是人们日常生活中暴露频率最高的因素,研究提示膳食水溶性维生素可通过单碳代谢、细胞代谢和氧化损伤等途径参与癌变过程,但是,膳食水溶性维生素在宫颈低度病变恶性转归中的作用如何目前尚不清楚。本研究采用前瞻性队列研究方法,探讨不同膳食水溶性维生素对CINⅠ转归的影响,并采用广义多因子降维法（GMDR）评估膳食水溶性维生素对CINⅠ转归影响的交互效应,同时,以人乳头瘤病毒（HPV）感染这一宫颈病变的主要病因因素分层,揭示水溶性维生素与HPV感染的联合作用,以期为宫颈癌前病变恶性转归的病因研究提供科学依据,为从膳食角度提出预防和控制宫颈病变发生的决策开拓新的思路。方法:采用以社区为基础的前瞻性队列研究方法,从课题组于2014年建立的已婚妇女队列中,选择经病理学确诊的564名CINⅠ患者为研究对象,进行为期两年的随访,随访时点为第6月、12月和24月。在收集一般人口学特征和宫颈上皮内瘤变相关因素等基线资料的同时,应用导流杂交技术对宫颈脱落细胞进行人乳头瘤病毒（HPV）的分型检测,采用食物频数问卷（FFQ）调查膳食水溶性维生素的摄入情况,确定膳食水溶性维生素的暴露水平。于随访的不同时点均在阴道镜下取活检组织行病理学检查,与基线时CINⅠ的状态比较判定CINⅠ患者的逆转、持续和进展情况,观察终点为CINⅠ进展为高度宫颈上皮内瘤变（CINⅡ/Ⅲ）或宫颈癌。应用SPSS 22.0软件进行相关资料的统计描述与分析,采用χ2检验、趋势χ2检验进行分类资料率的比较;利用Cox比例风险回归模型分析膳食水溶性维生素对CINⅠ转归的效应指标RR、AR及ARP;应用GMDR模型评估膳食水溶性维生素对CINⅠ转归影响的联合效应。检验水准α=0.05。结果:1.研究对象的基线特征及随访情况:564例CINⅠ妇女的平均年龄为50.0岁,以50～59岁、初中及以下文化程度、在婚、被动吸烟、月经规律、多产和无家族肿瘤史占比较大。第6月、12月和24月的随访率分别为86.5%、84.9%和80.5%,随访与失访组妇女人口学特征均衡可比。2.膳食水溶性维生素对CINⅠ不良转归的影响:在为期两年的随访中,低水平的叶酸、VB2、烟酸、生物素和VC在不同随访时点均显示对于CINⅠ持续/进展具有促进作用（P<0.05）;第6月和12月时,VB1和VB6低水平对CINⅠ持续/进展也有促进作用（P<0.05）。进一步采用四分位数法分析结果显示,随着叶酸、VB2、VB6、烟酸、生物素和VC摄入水平的降低,CINⅠ持续/进展的风险于各个随访时点均逐渐升高（P<0.05）。将整个随访过程中相对危险度RR≥1.5的膳食水溶性维生素叶酸、烟酸和VC纳入GMDR模型进行交互效应分析后发现,在为期两年的随访中,叶酸、烟酸和VC组成的3阶交互模型为最佳模型,置换检验有统计学意义（P<0.01）。3.不同HPV感染状况下膳食水溶性维生素对CINⅠ不良转归的影响:考虑到高危型HPV（HR-HPV）感染,尤其是HPV16感染为宫颈病变的主要病因因素,本研究进一步以HR-HPV和HPV16感染状况进行了分层分析。结果显示,在两年的随访中,无论有无HR-HPV感染,叶酸和烟酸低水平均可促进CINⅠ的不良转归,HR-HPV阴性时,VB2和VC也可促进CINⅠ持续/进展;无论HPV16感染与否,叶酸低水平于各随访时点均可促进CINⅠ不良转归,HPV16阴性时,叶酸、VB1、VB2、VB6、烟酸、生物素和VC低水平均可促进CINⅠ恶性转归。结论:1.整个随访过程中,在第6月、12月和24月时,研究对象的随访率逐渐降低,但均大于80%,在访组与失访组研究对象的人口学特征在各随访时点均无显著差异。2.低水平膳食水溶性维生素叶酸、VB1、VB2、VB6、烟酸、生物素和VC可促进CINⅠ持续/进展的发生,随着其摄入水平的降低,CINⅠ不良转归的风险呈逐渐升高趋势。水溶性维生素叶酸、烟酸和VC低水平可联合促进CINⅠ恶性转归。因此,提高CINⅠ妇女水溶性维生素叶酸、VB1、VB2、VB6、烟酸、生物素和VC摄入,特别强化CINⅠ患者叶酸、烟酸和VC的摄入对促进CINⅠ逆转,阻止宫颈病变的进展和恶性转化意义重大。3.膳食水溶性维生素叶酸、VB1、VB2、VB6、烟酸、生物素和VC低水平可以独立于HPV16感染促进CINⅠ持续/进展,在HR-HPV或HPV16阳性时,膳食水溶性维生素叶酸低水平均可促进CINⅠ不良转归。因此,在大力开展HPV感染监测的同时,密切关注和调节CINⅠ妇女的膳食均衡,强化膳食水溶性维生素的摄入,特别提高HR-HPV阳性,尤其是HPV16阳性妇女叶酸的摄入对阻碍宫颈病变的恶性进程,降低宫颈癌的发病和死亡风险具有重要意义。
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