本论文在综合运用传统药物化学设计理论和现代有机合成技术的基础上，设计合成了霉酚酸类免疫抑制剂、喹诺苯并噁嗪类衍生物和组蛋白去乙酰酶抑制剂一系列化合物，并对这些化合物进行了生物活性研究。　　论文第一章是关于霉酚酸类免疫抑制剂的设计合成与生物活性研究。霉酚酸作为一个非竞争性的可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，具有很强的免疫抑制活性，其两个前药霉酚酸吗啉乙酯和霉酚酸钠广泛应用于器官移植等方面。通过分析霉酚酸的代谢机制，以1-7-3a为先导，设计合成了一类基于4位酚羟基的霉酚酸前药类衍生物，并且考察了这类衍生物对T/B淋巴细胞的抑制作用。大部分化合物具有很强的免疫抑制活性，并且毒性很低，其中一些衍生物水溶性优于1-7-3a。在体外活性的基础上，从羧酸侧链长度，酰胺氮原子取代基种类、大小以及苄基苯环上不同性质的取代基几个方面探讨了这类化合物对T/B淋巴细胞抑制活性的构效关系。在综合考虑活性、水溶性和代谢等因素后，选择化合物1-7-3a做进一步生物活性评估。为了大量制备1-7-3a，对合成工艺进行了改造，选择二异丙基乙胺为碱，使甲氧基甲基(MOM)选择性保护羧基的反应具有很好的选择性，从而实现了大量、高选择性、高收率的制备化合物1-7-3a。之后，通过将化合物1-7-3a制成相应的钠盐解决了水溶性不佳的问题。二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型超敏反应实验和小鼠异源皮肤移植模型实验均表明，1-7-3a具有很好的免疫抑制活性。急性移植物抗宿主病(aGVHD)模型实验中，1-7-3a作用的小鼠在20天的存活率达到80％，明显高于对照组MMF作用的小鼠（20天存活率为30％）。这类化合物为开发霉酚酸类免疫抑制剂提供了重要参考，这项工作具有进一步研究的价值。　　论文第二章是关于喹诺苯并噁嗪类衍生物的设计合成与抗肿瘤活性研究。以A-62176为代表的喹诺苯并噁嗪类衍生物是一类从诺氟沙星衍生而来的抗肿瘤化合物。在课题组前期工作的基础上，我们设计合成了在5位引入取代芳香环的衍生物。这类化合物均具有一定的肿瘤细胞生长和拓扑异构酶Ⅱ抑制活性，并且水溶性较A-62176有明显的提高。其中5位苯环3-氯-4氟-取代(1-A-17b)和2-位二甲氨基取代(1-A-19b)的衍生物活对人肺腺癌细胞A549和人白血病细胞HL-60的抑制活性比A-62176提高1.5～2倍不等。文献报道的A-62176与DNA的结合复合物显示:5位的羧基可以与Mg2+螯合而在抗肿瘤活性中发挥着重要的作用。与先到化合物不同，我们设计和合成的化合物不含有羧基结构，因而可能与A-62176具有不同的作用机制。这部分工作为充分探讨喹诺苯并噁嗪类衍生物的作用机制提供了新的思路。　　论文的第三部分是关于组蛋白去乙酰酶抑制剂的设计合成和抗肿瘤活性活性研究。曲古抑菌素A是一类高效的特异性的组蛋白去乙酰酶抑制剂，被广泛用作抗肿瘤化合物开发的先导物。在实验室以前的工作基础上，我们完善了曲古抑菌素A衍生物在连接段和表面识别基团上结构优化和构效关系分析，同时进一步考察了这类化合物对组蛋白去乙酰酶的抑制活性及作用机理。实验表明:在保持连接段6位构型的条件下，引入乙基和异丙基取代有利于活性的提高，乙基取代最好。表面识别基团氮原子上的取代基的大小与活性密切相关，并且存在一个阈值，基团大小超过该阈值化合物活性下降，反之，则可以提高活性。但6位与氮原子取代基对活性的影响不存在叠加效果，而是会相互影响。化合物3-7-4对肿瘤细胞HCT116、HT29、SKOV3、SW620和HL-60的抑制活性强于曲古抑菌素A(TSA)，同时这类化合物可以明显提高细胞组蛋白和微管蛋白的乙酰化水平，提高细胞周期阻滞蛋白p21的表达水平。另一方面，我们将表面识别基团中常见的噻唑环引入连接段中，以基于结构的药物设计方法，合成了一系列连接段含噻唑环的组蛋白去乙酰酶抑制剂。分别考察了双键-噻唑环，噻唑环-噻唑环，噻唑环-噻唑环-亚甲基，噻唑环-噻唑环-双键，苯环-噻唑环这些基团作为连接段的化合物活性，最终发现连接段为苯环-噻唑环的化合物(3-E)具有很好活性，羟基酰胺连接在5位的衍生物(3-E-2)对HeLa细胞生长抑制的IC50达到0.08μM，同时化合物(3-D-1～3)对组蛋白去乙酰酶具有中等强度的抑制活性。　　以基于结构的药物设计思想，针对三个重要的药物靶点，共设计合成了157个衍生物，大部分具有很好的药理活性，这些工作为相关药物的开发提供了新的模板和思路。