【摘 要】
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目的:砷是一种天然存在的类金属,是少数可以在人体内代谢的金属元素之一。饮用水途径是人体摄入无机砷（i As）的主要途径,无机砷经过一系列代谢转化为有机砷,从尿中排出。流行病学调查发现砷在低和中等暴露水平下会对肾脏会产生不利的健康影响,以慢性肾病（CKD）为主,肾脏纤维化是CKD的主要结局,但机制仍不明确。声波刺猬、印度刺猬和沙漠刺猬是Hedgehog信号通路的主要成员,它们对从胚胎发生到成年的生物
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81673207）；
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目的:砷是一种天然存在的类金属,是少数可以在人体内代谢的金属元素之一。饮用水途径是人体摄入无机砷（i As）的主要途径,无机砷经过一系列代谢转化为有机砷,从尿中排出。流行病学调查发现砷在低和中等暴露水平下会对肾脏会产生不利的健康影响,以慢性肾病（CKD）为主,肾脏纤维化是CKD的主要结局,但机制仍不明确。声波刺猬、印度刺猬和沙漠刺猬是Hedgehog信号通路的主要成员,它们对从胚胎发生到成年的生物事件产生了广泛的影响。越来越多研究发现Hedgehog信号转导有助于慢性肾纤维化的发展。砷能调节Hedgehog信号转导通路的活性,可作为Hedgehog效应锌指蛋白（GLI）活性的调节剂,以上下游的形式激活或抑制GLI活性。然而,无机砷和有机砷是否可以通过激活Hedgehog信号通路引起肾脏纤维化尚未见报道。因此,我们通过建立无机砷（NaAsO2）和有机砷（DMAV）暴露的大鼠动物模型,拟测定长期低剂量无机砷和有机砷暴露诱导肾脏Hedgehog信号通路相关因子表达的变化情况,探索砷致肾脏纤维化的机制及其干预靶点,为砷致肾脏纤维化的预防和控制提供科学依据。实验方法:将30只5周大SPF级雌性F344大鼠,适应性饲养一周后根据其体重随机分为以下3组（n=10）:Control组、NaAsO2组和DMA组。NaAsO2组通过自由饮水途径暴露50 ppm的亚砷酸钠（NaAsO2）溶液;DMA组通过自由饮用途径暴露200 ppm的二甲基砷酸（DMAV）溶液;对照组的大鼠自由饮用蒸馏水。大鼠饮水暴露共12周,测定大鼠体重和肾脏重量,计算肾脏系数;HE染色观察大鼠肾脏病理形态;试剂盒检测血清和尿液中肾功能指标;MASSON染色用于检测大鼠肾切片中的纤维化情况;生物信息学分析筛选以识别Hedgehog通路;使用Western blot实验检测肾脏组织中纤维化相关因子（TGF-β1、PDGFB、α-SMA）、Hedgehog信号相关因子（GLI1、GLI2、SUFU、SHH、SMO）的蛋白表达情况;通过免疫组化染色和免疫荧光染色检测上述因子的表达。结果:1、砷暴露对大鼠肾脏系数的影响:NaAsO2组脏器系数显著高于DMA组（P＜0.01）和对照组（P＜0.05）。2、砷暴露引起大鼠肾脏组织病理改变:NaAsO2和DMAV暴露后,HE染色镜下观察均发现肾脏组织中肾小管结构被破坏,肾小球出现明显萎缩,肾间质炎性细胞浸润。3、砷暴露对大鼠肾脏功能相关指标的影响:与对照组大鼠相比,两砷暴露组大鼠血清肌酐、血清尿素氮、尿液尿蛋白、尿液尿肌酐和尿液尿素氮浓度都显著增加（P＜0.01）。同时,NaAsO2组大鼠血清尿素氮、尿液尿肌酐和尿液尿素氮浓度显著高于DMA组（P＜0.01）,且与DMA组相比,NaAsO2组大鼠尿蛋白含量显著增加（P＜0.05）。4、砷暴露引起大鼠肾脏出现纤维化:NaAsO2组和DMA组大鼠肾脏切片都出现了明显的胶原纤维蓝色染色部分,提示砷暴露的两组大鼠肾脏出现了纤维化。5、砷暴露对大鼠肾脏纤维化相关蛋白表达的影响:与对照组相比,经NaAsO2和DMA处理的大鼠肾脏中TGF-β1、α-SMA和PDGFB的表达明显增高（P＜0.01）,两砷暴露组之间差异无显著性。6、基于生物信息学分析的砷暴露引起纤维化的主要途径的探究:砷引起大鼠肾脏纤维化可能与Hedgehog信号通路有关,且研究较少。7、砷暴露对大鼠肾脏Hedgehog信号通路的影响:NaAsO2组和DMA组的大鼠肾脏GLI1、GLI2、SHH和SMO表达明显高于对照组（P＜0.01）,两砷暴露组之间没有显著差异。NaAsO2和DMA组的大鼠肾脏SUFU因子表达明显低于对照组（P＜0.01）,两砷暴露组之间没有显著差异。Western blot实验结果与免疫荧光和组织化学染色的结果趋势一致。并且对照组大鼠肾脏SMO主要表达在近端小管上皮细胞胞浆中,而NaAsO2和DMA组大鼠肾脏中SMO表达集中在近端小管上皮细胞腔面刷状缘处。结论:1、NaAsO2和DMAV暴露可致大鼠肾脏纤维化和肾功改变。2、NaAsO2和DMAV暴露能激活大鼠肾脏Hedgehog信号通路。
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