目的:　　研究帕罗西汀对脂多糖诱导小胶质细胞激活和炎症介质释放的影响，并进一步阐明其潜在的作用机制。　　方法:　　BV2细胞和原代小胶质细胞按不同实验要求接种于不同孔径大小的细胞培养板内，24小时后将培养液更换成无血清培养基。细胞饥饿处理过夜后，先用不同浓度的帕罗西汀预处理30min，再以100 ng/ml的LPS按实验设计刺激相应的时间。用Griess法、 ELISA和western blotting检测培养液中NO、TNF-α和IL-1β的含量以及细胞中iNOS蛋白表达量，用RT-PCR检测细胞中TNF-α和IL-1β的mRNA表达量。用western blotting研究MAPKs和NF-κB通路中各信号分子的激活情况。　　结果:　　1.帕罗西汀减少由LPS诱导BV2细胞激活产生的促炎因子　　LPS刺激BV2细胞24小时后，细胞培养液中TNF-α和IL-1β的含量显著增加，而帕罗西汀本身对这些炎症因子没有明显的作用。帕罗西汀预处理后，LPS诱导BV2细胞激活产生的TNF-α和IL-1β呈现剂量依赖性的减少;同时，帕罗西汀抑制LPS引起的TNF-α和IL-1β的基因过度表达。此外，帕罗西汀还使TNF-α的mRNA基础表达水平轻微下降。　　2.帕罗西汀减少LPS诱导BV2细胞产生的NO　　经不同浓度帕罗西汀预处理后，LPS诱导BV2产生的NO呈剂量依赖性下降;与此相符合，帕罗西汀抑制由LPS诱发的iNOS蛋白过量表达，亦呈现出明显的剂量依赖性。　　3.帕罗西汀抑制LPS诱导BV2细胞JNK的激活并抑制p-ERK1/2的基础水平　　帕罗西汀（5μM）本身显著抑制ERK1/2基础磷酸化水平（约45％），而不影响其他MAPKs蛋白和p65/NF-κB的激活;LPS刺激BV2细胞后，对p-ERK1/2的表达没有影响，而JNK1/2，p38，and和p65/NF-κB被显著激活，并且呈现出了一定的时间依赖性;不同信号分子被LPS激活的时间也有所不同，如p-p38在LPS刺激30min后达到了最高水平，而p-JNK1/2和p-p65则是在1小时左右。帕罗西汀显著抑制LPS诱导BV2细胞JNK1/2的激活，而对p38和p65的活化无明显的影响。　　4.帕罗西汀通过JNK和ERK通路抑制LPS诱导的小胶质细胞激活　　JNK的特异性抑制剂(SP600125)和ERK1/2的特异性抑制剂(U0126)分别明显抑制JNK1/2和ERK1/2活化。用SP600125和U0126预处理细胞后，SP600125使LPS诱导产生的NO下降了82.3％，并明显抑制LPS诱导的iNOS蛋白表达水平，而U0126对NO和iNOS蛋白表达均无明显作用。另一方面，在基因水平，SP600125和U0126都能使LPS诱导产生的炎症因子的基因过量表达明显下降;类似于帕罗西汀，SP600125和U0126都抑制了TNF-α基因的基础表达水平。　　5.帕罗西汀降低小胶质细胞引起的神经毒性　　本实验用不同实验组小胶质细胞的条件培养基处理SH-SY5Y细胞。用从LPS单独刺激小胶质细胞组获得的条件培养基处理SH-SY5Y细胞，SH-SYSY细胞的存活率明显下降，与对照组比较具有统计学意义。而BV2经帕罗西汀预处理再用LPS刺激，所获的条件培养基对SH-SY5Y细胞具有更小的神经毒性。　　6.帕罗西汀抑制LPS诱导原代小胶质细胞激活产生的炎症因子和NO　　帕罗西汀抑制LPS诱导原代小胶质细胞TNF-α、IL-1β和NO的过量释放以及iNOS蛋白的过度表达，并呈现出明显的剂量依赖性。帕罗西汀使LPS刺激6小时后原代小胶质细胞TNF-α和IL-1β的明显下降，并且抑制TNF-α的mRNA基础表达水平。　　结论:　　1.在BV2和原代小胶质细胞中，帕罗西汀均能抑制LPS诱导产生的NO和炎症因子的产生。　　2.帕罗西汀通过抑制JNK1/2激活来抑制iNOS表达和NO产生，通过抑制JNK1/2激活和ERK1/2基础激活水平来减少炎症因子的产生。　　3.除了用于治疗抑郁症，帕罗西汀可能对延缓帕金森病的进展有所帮助。