肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病。近年由于环境恶化,我国每年新增肿瘤患者160万-170万人,肿瘤患者总数正迅速增长。传统抗肿瘤药物着眼点是杀伤癌细胞,但基于细胞毒作用而发挥作用的抗癌药物难以避免选择性差、毒副作用大等缺点。当前国际上抗肿瘤药物发展的主要方向就是以肿瘤发生发展过程中的关键分子作为靶标,设计选择性作用于这些分子的拮抗剂。近年来,以酪氨酸激酶类受体为靶标的药物设计获得了巨大成功,已有多种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶类受体的抑制剂被应用于临床或进入临床研究,还有更多针对不同激酶的抑制剂正在进行不同阶段的临床研究,有望推出新的靶向抗肿瘤药物。　　c-Met激酶是肝细胞生长因子HGF的高亲和力受体,在组织损伤修复、伤口愈合、肝再生及胚胎发育过程中行使重要功能。研究表明c-Met的异常表达可直接导致肿瘤发生。c-Met通过与HGF结合后,激活下游信号通路,破坏肿瘤细胞间的黏附,促进细胞运动,进而增强肿瘤细胞的侵袭能力及血管生成。临床肿瘤病人中c-Met的异常表达与肿瘤病人的预后差、疾病进程快、高转移及生存期短密切相关。c-Met已成为国际上公认的肿瘤治疗靶标。目前作用于c-Met的抑制剂分为两类:一类是生物类,主要包括抗体及抑制性多肽,另外一类是合成的小分子化合物。其中小分子化合物由于其分子量小、易吸收、给药方式简单等优点越来越引起关注。　　Trk(NTRK)激酶属于受体酪氨酸激酶家族中的一个小家族,该家族激酶是神经营养蛋白(neurotrophin)受体,在中枢及周围神经系统的发育与维持中作用重要。成员包括TrkA(NTRK1),TrkB(NTRK2),and TrkC(NTRK3)。越来越多的证据表明Trk与肿瘤发生发展密切相关。对Trk信号通路的抑制已经成为肿瘤治疗的策略之一。针对Trk的小分子抑制剂及基于治疗用的单克隆抗体已经开发用于外周疼痛的临床干预、中枢神经系统异常及肿瘤的治疗。关于Trk激酶抑制剂的专利主要集中在国外几个大的药物开发公司如:Amgen、Bayer、BMS、Novartis、Pfizer等,国内对Trk激酶抑制剂的研究尚鲜有报道。　　目前国际上还未见报道能同时特异抑制c-Met和Trk激酶的化合物。前期,本实验室通过对各类酪氨酸激酶抑制剂结构和活性的分析,设计和合成了近2000余种候选化合物,通过体外抑制肿瘤细胞增殖实验,发现化合物 L029具有抑制肿瘤细胞生长的活性,并初步证明L029可抑制HGFc-Met诱导的信号途径。本课题研究进一步证实L029在体内、外可抑制多种肿瘤细胞的生长;体外激酶抑制实验证明 L029可选择性抑制c-Met和TrkA激酶活性,其IC50分别为0.22μM和29nM,但对其它多种激酶活性则无明显抑制作用。L029在体外培养的细胞中也可有效抑制HGF诱导的c-Met磷酸化和NGF诱导的TrkA的磷酸化以及它们介导的ERK、PI3K等下游信号途径的活化,对其他细胞因子如EGF、VEGF介导的信号通路无明显影响。这些结果提示L029可能是一种抗肿瘤先导化合物,其机理与抑制c-Met和Trk激酶相关。